http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9277482
Ensinnäkin avainsanoja: Tetr4ahydrobiopteriini(BH4) on tärkeä pteridiinikofaktori, hieman foolihapon sukua, mutta tätä keho pystyy valmistamaan energiapakkauksesta GTP entsymaattisesti (GTPsyklohydroksylaasi-1 entsyymillä). Yksi välimuoto, sivuhaara synteesitiestä , on Sepiapteriini ja siitä voidaan entsymaattisesti sepiapteriinireduktaasilla (SPR) taas saada molekyyli nousemaan takaisin Tetrahydrobiopteriinin linjalle. Tetrahydrobiopteriini BH4 omaa funktiosylinsä jossa se on välillä dihydrobioteriini ja kinoidi qH2-biopteriini. Tämä kofaktori on havaittu tärkeäksi dopamminin synteesissä tyrosiinista käsin( siis fenyylialaniinin aineenvaihdunnan alueella). Muta siten havaittiin, että NOS- entsyymi tarvitsee sitä myös kun tuottuu NO, typpioksidia. Mutta typpioksidia tuottaa myös tulehdustilat ja sytokiinit. Kuitenkin niiten tuotatma NO tarvitsee myös NOS entsyymiin tetrahydrobiopteriinia. Tässä havaitsee eräänlaisen tetrahydrobiopoteriinin (BH4) aineenvaihdunnallisen kartan tärkeyden,koska siihen voi vaikuttaa tulehdustekijöiten vaikutuksen vähentämistarkoituksella. Ettei nyt ajattele ainostaan "BH4 on niin tärkeä kuin vitamiini jotta sitä täytyisi jotenkin saada"- tyyliin.
Kardiomyosyyttien tetrahydrobiopteriinisynteesi ja sytokiinien indusoima NO kehkeytyminen.
Tiivistelmästä suomennosta
Koska tetrahydrobiopteriini (BH4) on välttämätön kofaktori typpioksidin (NO) muodostumisessa, tutkijat ottivat selvittääkseen sytokiinien indusoiman typpioksidituotannon koeläimen kardiomyosyyteissä ja vaatiiko sekin tetrahydrobiopteriinia (BH4).
Tavallisten kardiomyosyyttien tetrahydrobiopteriinimäärä ei ollut havaittavissa rajoissa. Mutta jos soluja oli käsitelty sytokiineillla IL-1alfa ja IFN, aiheutui merkitsevää tetrahydrobiopteriinin (BH4) pitoisuuden nousua ja typpioksidin syntesiä.
Sitten tutkijat käyttivät GTPcyklohydroksylaasi-1 entsyymin estäjää. (GCH1) ja se aiheutti pitoisuudesta riippuen sytokiineista seuranneen tetrahydrobiopteriinin(BH4) pitoisuuden nousun poisjäännin. Myös pitoisuudesta riippuvan estymisen typpioksidin (NO) synteesissä.
Samoin estäen vaikutti N-asetyyliserotoniini, joka estää tetrahydrobiopteriinia (BH4) syntetisoivaa entsyymiä, sepiapteriini reduktaasia (SPR) . Sepiapteriini toimii substraattina tetrahydrobiopteriinin(BH4) synteesille salvage- tien kautta.
N-asetyyliserotoniini taas blokeerautui metotrexaatista.
Jos NO- tuotanto oli aiheutunut sytokiineista, niin sepiapteriini ja vähemmässä määrässä tetrahydrobiopteriini Tämä viittaa siihen että tetrahydrobiopteriinin määrä on rajoittava tekijä NO- syntaasientsyymille.
iNOS mRNA, indusoituvan typpioksidisyntaqasin mRNA ja GTPsyklohydrolaasi-I entsyymin mRNA indusoituivat paralleelisti sytokiineista IL-1alfa ja IFNgamma.Tutkijat osoittivat täten, että kardiomyosyyteissä on tetrahydrobiopteriinin syntetisoituminen absoluuttinen vaatimus, jota typpioksidia syntetisoituu sytokiinivaikutuksesta.
LÄHDE:
Kasai K1, Hattori Y et al. Induction of tetrahydrobiopterin synthesis in rat cardiac myocytes: impact on cytokine-induced NO generation.Am J Physiol. 1997 Aug;273(2 Pt 2):H665-72. Abstract
Because tetra-hydrobiopterin (BH4) is an essential cofactor
for nitric oxide (NO) formation, we investigated whether BH4 synthesis
is required for cytokine-induced NO production in cultured rat cardiac
myocytes. The total biopterin content of untreated cardiac myocytes was
below our limit of detection. However, treatment with interleukin-1
alpha (IL-1 alpha) + interferon-gamma (IFN-gamma) caused a significant
rise in biopterin levels and induced NO synthesis.
2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidine (DAHP), a selective inhibitor of GTP cyclohydrolase I (the rate-limiting enzyme for de novo BH4 synthesis), completely abolished the elevation in biopterin levels induced by IL-1 alpha + IFN-gamma. DAHP also caused a concentration-dependent inhibition of (IL-1 alpha + IFN-gamma)-induced NO synthesis.
Similarly, N-acetylserotonin, an inhibitor of the BH4 synthetic enzyme sepiapterin reductase, blocked increases in biopterin levels as well as NO synthesis induced by IL-1 alpha + IFN-gamma. Sepiapterin, substrate for BH4 synthesis via the pterin salvage pathway, prevented this inhibition by DAHP or N-acetylserotonin, and this effect was blocked by methotrexate.
Sepiapterin and, to a lesser extent, BH4 dose dependently enhanced (IL-1 alpha + IFN-gamma)-induced NO synthesis, suggesting that the concentration of BH4 limits the rate of NO production. Inducible NO synthase mRNA and GTP cyclohydrolase I mRNA were induced by IL-1 alpha + IFN-gamma in parallel. We thus demonstrate that BH4 synthesis is an absolute requirement for induction of NO synthesis by cytokines in cardiac myocytes.
2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidine (DAHP), a selective inhibitor of GTP cyclohydrolase I (the rate-limiting enzyme for de novo BH4 synthesis), completely abolished the elevation in biopterin levels induced by IL-1 alpha + IFN-gamma. DAHP also caused a concentration-dependent inhibition of (IL-1 alpha + IFN-gamma)-induced NO synthesis.
Similarly, N-acetylserotonin, an inhibitor of the BH4 synthetic enzyme sepiapterin reductase, blocked increases in biopterin levels as well as NO synthesis induced by IL-1 alpha + IFN-gamma. Sepiapterin, substrate for BH4 synthesis via the pterin salvage pathway, prevented this inhibition by DAHP or N-acetylserotonin, and this effect was blocked by methotrexate.
Sepiapterin and, to a lesser extent, BH4 dose dependently enhanced (IL-1 alpha + IFN-gamma)-induced NO synthesis, suggesting that the concentration of BH4 limits the rate of NO production. Inducible NO synthase mRNA and GTP cyclohydrolase I mRNA were induced by IL-1 alpha + IFN-gamma in parallel. We thus demonstrate that BH4 synthesis is an absolute requirement for induction of NO synthesis by cytokines in cardiac myocytes.
Suomennettu 8.5. 2014
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar