N-Asetyl-serotoniini (normelatoniini) on tetrahydrobiopteriinin synteesin inhibiittori.

Koska  DOPA aineenvaihdunta kytkeytyy tetrahydrobiopteriini (BH4) kofaktorin tarpeen takia  myös  tryptofaanin aineenvaihdunnan erääseen välituotteeseen, joka on inhibiittori  tälle kofaktorille, otan  tästä normelatoniinista vähän tietoa esiin. Siis N-asetylserotoniini on kyseessä nyt.

Kuten tunnettua Tryptofaanin ja  Fenylalaniini ( Tyrosiinin  Dopamiinin etc)  aineenvaihdunnat ovat selin puolustamassa  aivofunktiota monipuolisesti-  varsinkin pigmentin, valolta suojauksen  ja täten kognition ja  tärkeän näkökyvyn , siis spatiaalisen orientoitumisen , vitaali seikkojen kannalta ja  kytkevät  ihmisen circadiseen rytmiin, valon ja pimeän  vaihteluun, myös lämpötilaan sopeutumisen ( kilpirauhashormonit).  Aivan 38% aivohermojen afferenteista säikeistä  kuuluu visuaaliseen järjestelmään.

Jo   dopamiinin synteesissä havaittiin silmän verkkokalvossa valoimpulssin osuus. ja pimeäadaptaation  inhiboiva vaikutus dopamiinisynteesiin.  Jä tässä oli jokin rele tuo tetrahydrobiopteriinin kofaktori-osuus.

Tästä näkölkulmasta  katson N-Asetylserotoniinia joka voi inhiboida  Tetrahydrobiopteriinin synteesiä.
 Missä hetkellisessä  vaiheessa  N-Asetylserotoniini on valon ja pimeän  vaihtelun biokemiassa ?

Siteeraan ensin englantilaista  WIKIPEDIAA tästä molekyylistä.

• N-Asetyyliserotoniini , myös normelatoniinina tunnettu,  on luonnollinen kemiallinen väliotuote melatoniinin endogeenisessa muodostumisessa serotoniinista.  Entsyymi, joka vaikuttaa serotoniiniin on aryylialkyyliamini-N-asetyylitransferaasi  (AANAT) ja muuttaa sen ensin N-asetyyli-serotoniiniksi ( normelatoniini) . Sitten molekyyli konvertoituu melatoniiniksi toisella entsyymillä: , nimeltä asetyyliserotoniini-O-metyylitransferaasi (ASMT).  Melatoniinin tapaan myös normelatoniini(NAS)  on melatoniinireseprotiragonisti(myötävaikuttaja). Nämä reseptorit ovat MT1, MT2 ja M3.

•  Ehkä normelatoniinikin on hermonvälittäjäaine.
• Lisäksi  on   havaittu  normelatoniinia (NAS) sellaisissa kohdissa aivoa, missä ei esiinnyt melatoniinia eikä serotoniinia.  Tämä viittaisi siihen, että sillä on joitain aivan omiakin  ainutlaatuisia keskeisiä tehtäviä- muitakin kuin vain olla  esiaineena melatoniinin synteesille

N-Acetylserotonin (NAS), also known as normelatonin, is a naturally occurring chemical intermediate in the endogenous production of melatonin from serotonin.^[1][2] It is produced from serotonin by the enzyme aralkylamine N-acetyltransferase (AANAT) and is converted to melatonin by acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT). Like melatonin, NAS is an agonist at the melatonin receptors MT₁, MT₂, and MT₃, and may be considered to be a neurotransmitter.^[3][4][5][6] In addition, NAS is distributed in some areas of the brain where serotonin and melatonin are not, suggesting that it may have unique central duties of its own instead of merely functioning as a precursor in the synthesis of melatonin.^[3]

•  Äskettäin on havaittu, että normelatoniini toimii vahvana  TrkB reseptoriagonistina, jota  taas  serotoniini ja melatoniini eivät ole. Se tuottaa  TrkB-välitteisesti vahvaa antidepressanttia, neuroprotektiivista ja neurotroofista vaikutusta
• Lisäksi kun on tutkittu postogeenisiä hiiriä, joilla ei ole AANAT entsyymiä , niillä on depressioskaalalla ja eräällä uimatestillä mitattuna pidemmät  liikkumattoomuusajat.
• Normelatoniinilla saattanee olla isompikin osuus SSRI- valmisteiden  ja MAOI valmisteiden  antidepressiivisessä tehossa.  SSRI fluoxetiini ja MAOI clorgyline säätävät ylös AANAT entsyymin epäsuoraan  serotonergisellä mekanismilla ja siten kohottavat normelatoniinin pitoiuuksia lääkkeen  pitkäaikaisannostuksessa ja tämä korreloi niiden  antidepressiivisten vaikutusten alkamiseen.
• Lisäksi valoaltistus estää normelatoniinin synteesiä ja alentaa MAOI lääkkeiden  antidepressiivisiä vaikutuksia.  Nämä tiedot viittaavat vahvasti siihen, että normelatoniinilla on osuutta  mielialan säätelyssä ja niissä eduissa, mitä  antidepressiva terapia  saa aikaan. .

Recently, NAS has been shown to act as a potent TrkB receptor agonist, while serotonin and melatonin are not.^[3] It produces robust antidepressant, neuroprotective, and neurotrophic effects that are TrkB-mediated.^[3] In addition, AANAT knockout mice which lack NAS display significantly greater immobility times versus control mice in assays of depression like the forced swim test.^[3]
NAS may also play a major role in the antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs).^[3] The SSRI fluoxetine and the MAO-A inhibitor clorgyline upregulate AANAT indirectly through serotonergic mechanisms and thereby increase NAS levels after chronic administration, and this correlates with the onset of their antidepressant effects.^[3][7] Furthermore, light exposure inhibits the synthesis of NAS and reduces the antidepressant effects of MAOIs.^[3] These data strongly support a role for NAS in mood regulation and in antidepressant-induced therapeutic benefits.Miksi ortostaattinen hypotensio on tavallista käytettässeä MAOI valmisteita mutta ei  käytettäessä SSRI kun kuitenkin molemmat kohottavat normelatoniinin pitoisuutta?

•  Jollain tunnistamattomalla mekanismilla  normelatoniini voi aiheuttaa  ortostaattista hypotensiota, mitä on havaittu MAOI lääkkeitä käytettäessä. Jyrsijäkokeissa on havaittu normelatoniinin  alentavan verenpainetta.  Käpylisäkkeen poisto niillä poistaa MAOI lääkkeen aiheuttaman hypotensiivisen vaikutuksen. Käpylisäke on päaasiallinen kohta, missä syntyy normelatoniinia ja melatoniinia. 

Through a currently unidentified mechanism, NAS may be the cause of the orthostatic hypotension seen with clinical treatment of MAOIs.^[8][7] It reduces blood pressure in rodents, and pinealectomy (the pineal gland being a major site of NAS and melatonin synthesis) abolishes the hypotensive effects of clorgyline.^[8][7] Why orthostatic hypotension is commonly seen with MAOIs but not SSRIs (both of which increase NAS levels) however, is unknown.

Suomennos 8.5. 2014
 
(Kommentti :
 Arvelen että  ero  SSRI ja MAOI  keskn  johtuu siitä että SSRI pysyttelee serotoniinin  järjestelmän puolella mutta  MAOI haittaa dopamiinin synteesin   deregulaatiota ja täten hidastaa verenpaineen muutosten hallintaa, mikä sitten  ajautuu  varajärjestelmille ja johtaa vähitellen  verenpainejärjestelmän  siirtymiseen  essentielliin hypertensioon) .