Asetyylikoliinireseptorit. Etanoli ja asetyylikoliini

MITEN SUHTAUTUU ETANOLI ja asetylkoliini ?

Tästä kertoo mm väitöskirjassaan PeiPei Chau.Brain glycin receptors as a common target for alcohol and the relapse-preventing drug acamprosate- a preclinical study GU 2011.


Hermonvälittäjäaine asetyylikoliini(ACh) menee sellaisiin neuronaalisiin reseptoreihin, jotka on jaoteltu kahteen eri ryhmään, muskariinisiin (mAchR) ja nikotiinisiin(nAchR).
nACh reseptorit ovat pentameerejä ja niillä on funktionaalista divcersiteettiä riippuen alayksikköjen muodostelmista.
Alayksikköjä on 17 tyyppiä. alfa2-10, beeta 2-4 on löydettävissä neuronaalisissa nAChR reseptoreissa.
Aivoissa kaikkein eniten esiintyvä on homomeerinen alfa7 ja ja heteromeerinen alfa4beeta2 nAChR alatyypit
Lukuisia nAChR alatyyppejä sijaitsee kolinergisten neuronien postsynaptisilla ja presynaptisilla kalvokohdilla kautta keskushermoston.
Nämä vastaavat funktioiltaan sekä palkkiokokemuksesta että kognitiiivisista seikoista oppimisesta ja muistista.
Presynaptisia, preterminaalisia autoreseptoreita, heteroreseptoreita havaitaan.
Nämä säätelevät synaptista asetyylikoliinin vapautumista ja myös muitten hermonvälittäjäaineitten vapautumisia kuten dopamiinin, glutamaatin ja GABA:n vapautumisia.

Koska nAchR aiheuttaa näitä säätelyllisiä impulsseja (input) , sitä pidetään mahdollisena terapeuttisena kohteena, jonka avulla voitaisiin käsitellä vaikeita neurodegeneratiivisia ja psykiatrisia häiriötiloja ja niihin katsotaan myös alkoholiriippuvuus.

Tupakanpoltto on riskitekijä alkoholismissa.
Alkoholinkäyttö taas puolestaan on riskitekijä tupakoitsijaksi tulemisessa.

Niktoiinimolekyyli on nAchR agonisti. Se voi aiheutaa tämän reeptorin turtumista
( desensitization) .
Alkoholi pystyy vaikuttamaan (interfere with) nikotiinin aiheuttaman alfa4beeta2 nACh reseptori turtumaan. Onko tämä reseptori tausta tekijä alkoholin ja nikotiinin samanaikaiskäyttäjyydessä?

Etanolin aiheuttama dopamiinin lisääntymä vaikuttaa myös nAch reseptoriin.
Jos nAchR estetään, koe-eläin välttää etanolin etsimistä.
Ventraalisen tegmentumin alue (etuosa) (VTA): nAChR kykenee välittämään etanolin vaikutuksia, mutta takaosasssa tegmentumia ei.

MECAMYLAMINE omaa antialkoholisia vaikutuksia. Sen käyttö on rajoittunutta perifeeristen vaikutusten takia, koska se aiheuttaa sekavuutta, pyörtymistä, vapinaa ja dysforiaa.

VARENICLINE on saanut paljon huomiota osakseen .
Se on nAChR alfa4beeta2 osittainen agonisti. Sen tehokkuus tupakoitsemisen lopetuksessa on kliininen apukeino. Se estää etanolin aiheuttaman dopamiinin pitoisuuden nousun ja vähentää alkoholin konsumptiota ja (koe-eläimessä) itseadministraatiota.
Suuria määriä alkoholia käyttävillä tupakoitsijoilla se myös vähentää alkoholin konsumptiota.

Alfa3 nAChR alayksikölle on todettu nikotiinista ja alkoholista riippuvissa ykilöissä geneettinen locus (CHRNA3); Alfa5 alayksikölle (CHRNA5); Beeta4 alayksikölle (CHRNB4).
Koe-eläimissä väheni etanolin hakuisuus ja etanolikonsumptio, kun administroitiin erään toisen nAChR alatyypin( alfa3beeta4) agonistia.

Etanolin ja asetyylikoliinin välinen keskinäinen vuorovaikutus on komplisoitua. Etanolia pidetään nikotiinisen nACh-reseptorin myötävaikuttajana ( co-agonist) mikä ennemminkin vahvistaa asetylkoliinin(ACh) tehoa kuin varsinaisesti aktivoisi itse reseptoria.
Terapeuttisena kohteena alkoholiriippuvuuden hoidossa on suuret mahdollisuudet nikotiinisen asetylkoliinireseptorin (nAChR) moduloimisella, esim. tämä voitaisiin suorittaa osittaisella agonistilla tai alatyyppispesifisellä antagonistilla.