Glutamaattireseptorit. NMDAR, AMPAR, mGLU, etanoli

MITEN SUHTAUTUU ETANOLI ja glutamaatti ?
 Aivojen GLYSIINIRESEPTORIT YLEINEN KOHDE ALKOHOLILLE ja RELAPSIA ESTÄVÄLLE akamprosaattilääkkeelle..
 Tästä kertoo mm väitöskirjassaan PeiPei Chau. Brain glycin receptors as a common target for alcohol and the relapse-preventing drug acamprosate- a preclinical study GU 2011.
Tässä yhteydessä täytyy myös käsitellä LGIC eli ligand gated ion channels, jonikanavia, joiden toimintaa voidaan ohjata eri joneilla.

Alkoholitutkimuksissa on kiinnitetty huomiota kahteen jonikanava- superperheeseen.
1) Cysteini-silmukkaiset (The cysteine loop) LGIC. Näitä ovat nAch, 5-HT3, GABA a, GlyR
2) Jonotrooppiset LGIC. Näitä ovat glutamaattireseptorien superperhe kuten
NMDAR, AMPAR, kainaattireseptori ja ATP-kanava (P2x).

Jonotrooppiset kanavat LGIC kuten kainaatti, AMPA ja NMDA-reseptorit välittävät nopeita stimuloivia impulsseja.
G-proteiiniin kytkeytyneet metaboliset glutamaattikanavat (mGluR) käyttävät sekundääristä välittäjää näitten reseptorien avaamiseen tai sulkemiseen.
NMDAR vastaa useista funktioista kuten synaptisesta plastisuudesta, oppimisesta, muistista, mutta myös neurotoksisuudesta.

• Akuutti etanolivaikutus estää (inhiboi) NMDAR agonisteja tai vastavaikuttaa niihin (antagonisoi niitä).

ETANOLILLA näytetään  saatavan aikaan bifaasinen ( kaksivaiheisen) vaste  glutamaatin vapautumiseen sekä hippokampista että  N. Accumbens-tumakkeesta.
Matalat määrät ( 0.5 g/ kg) lisäsi glutamaatin vapautumista.
Suuret määrät ( 2 g/ kg) vähensivät glutamaatin vapautumsita.
Akuutti etanolin anto koe-eläimelle muuntaa NMDA-reseptorien funktiota ja mahdollisesti aiheuttaa vakavaa aivojen vikatoimintaa ( severe dysfunction).
Lisäksi on voitu osoitaa, että etanoli estää LTP:tä eli long term potentiation-prosessia.
LTPon prosessi, joka kuuluu oppimiseen ja muistiin ja tämä latautuminen tapahtuu NMDAR kanavakompleksin kautta. (NMDAR on " muistimoduli") .

• Kroonisesta etanolin annosta tapahtuu glutamiiniergisen aktiivisuuden ylössäätyminen (upregulation), NMDA-reseptorit säätyvät ylös lukumäärältään ja funktioltaan.

Kun etanolin anto keskeytyy, seuraa kohtauksia, yliärtyvyyttä.
GluR reseptorien yliaktiivisuudesta lisääntyy solun ulkoisen glutamaatin pitoisuudet useissa aivoalueissa, myös ccumbens-tumakkeessa.
(Kommentti: Liiallinen solunulkoinen glutamaatti on neurotoksinen tekijä ja normaalilla neuronaalisella glutamaatilla on hyvin tiukka säätelynsä).

Poistogeenisellä hiirellä on osoitettu,  että NMDA reseptorialayksiköllä NR2 ei ole mitään vaikutusta alkoholin ottoon.

Viime vuosina on huomio kääntynyt näihin metabolisiin glutamaattireseptoreihin (mGluR), kun on etsitty farmakologista kohdetta, millä voisi vaikuttaa glutamaattiergiseen neuronijärjestelmään.

• Mutta harva tutkija on tutkinut AMPAreseptoreita tai kainaattireseptoreita ja etanolin vaikutusta niihin.

Etanoli vaikuttaa estävän näiden muidenkin (AMPAR, kainaatti R)  reseptoreiden  funktioita, mutta niiden inhibitoituminen ei ole niin herkkää kuin NMDA-reseptorin estyminen on. Niiden estyminen nimittäin vaatii suuremmat etanolipitoisuudet ( yli 5 mM).
AMPA-reseptoreilla ei näytä olevan kriittistä osuutta missään alkoholiriippuvuuden aspektissa, Sandies-Segura et al. taas ovat sitä mieltä että AMPA-reseptorit ovat kyseesssä silloin kun alkoholihakuisuuden ja relapsin taustalla on neuroplastiset muutokset.

• mGluR välittävät hitaampia, modulatorisia hermonimpulssin siirtymisiä. niitä sijaitsee joko perisynaptisessa annuluksessa tai presynaptisilla terminaaleilla.

Niitä on kahdeksan reseptoria, ryhmä I ja ryhmä II. Niillä on erilaiset sijoittautumiset ja ainutlaatuiset farmakologiset ja solunsisäiset signalointiominaisuutensa.
Ryhmän I mGluR:
Varsinkin mGluR5 on positiivisesti kytkeytynyt NMDA reseptorin funktioihin ja myös rakenteellisestikin linkkiytynyt niihin. Sitä havaitaan harvoin presynaptisesti.
Ryhmä II mGLuR:
Näitä on on mGLuR2 ja mGLuR 3. Ne ovat inhibitorisia autoreseptoreita, jotka vaimentavat liiallista glutamaatin vapautumista presynaptisista terminaaleista.
On myös ryhmä III.
Tähän kuuluvat reseptorit mGluR 4, 6, 7, 8. Näitäkin on presynaptisesti.

• Kaikken lupaavin antiaddiktiivinen mGluR antagonisti (negatiivinen allosteerinen modulaattori) käsittää mGLuR5 antagonistin, kuten MPEP, 2-methyl-6 (phenyl-ethynyl)pyridine.

• Glutamaattierginen systeemi on tiiviisti linkkiytynyt typpioksiditeihin (NO).

NMDAR stimulaatio johtaa kalsiumin sisälle menoon ( influx) ja kalsiumin sitoutumiseen calmoduliiniin, mikä aktivoi neuronaalisen NOS entsyymin( NO syntaasin) ja tästä seuraa NO tuottoa.

Tämä NMDA:n ja typpioksidin välinen yhteys on hyvin kiinnostava, koska monet farmakologiset tutkimukset NOS-poistogeenisillä hiirillä osoittaa, että typpioksidisignaloini voi myös moduloida alkoholin psykologista lujittumisilmiötä ( reinforcement)