Aminohappojen tRNA on tieteen fokuksessa nykyisin

Hum Mol Genet. 2017 Jun 15. doi: 10.1093/hmg/ddx231. [Epub ahead of print] Emerging Mechanisms of Aminoacyl-tRNA Synthetase Mutations in Recessive and Dominant Human Disease. Meyer-Schuman R¹, Antonellis A¹.

Tiivistelmä, Abstract

Aminohapon tRNA -syntetaasi  (ARS) vastaa siitä, että oikeat  aminohapot  tulevat oikeille  kuljettaja-RNA-molekyyleille. Tämä onkin välttämätön ensimmäinen askel proteiinin transloitumisessa (luennassa DNA- peräisen koodin lähetti RNA:sta  aminohappoketjuiksi).

 Monessa ihmisen perinnöllisessä sairaudessa on havaittu mutaatioita juuri näissä geeneissä, jotka koodaavat ARS- entsyymejä.  Jos  mutaatio on molemmassa ARS-  alleelissa, aiheutuu vaikavia , varhain alkavia resessiivisiä tauteja, jotka koskevat monia kudoksia. Suuressa osassa sellaisia mutaatioita on funktion katoamisvaikutuksia ja proteiinin translaatiovirheitä. Sensijaan ei olla selvillä siitä, miten jokin alatyyppi aiheuttaa kudosspesifisiä fenotyyppejä.

 Mutta päinvastoin on dominanttien ARS- välitteisten tautien suhteen. Ne vikuuttavat erityisesti perifeeristä hermojärjestelmää, tavallisimmin aiheuttavat axonaalistia  perifeeristä neuropatiaa ja ilmenevät  elämän myehemmissä vaiheissa. Nämä neuropatiat linkkiytyvät  viiden ARS- geenin heterogeenisiin   missense- mutaatioihin, mikä osoittaa  tautimekanismiin osaltaan osallistumista. Kuitenkaan ei ole selvää, jos funktion katomekanismi  tai toksinen "gain function" funktion ylipainotus,   on vastaamassa ARS- välitteisestä neuropatiasta  tai jos   molemmat mekanismit operoivat kombinaationa mutaatiospesifiseltä pohjalta.

 Tässä artikkelissa  tehdään katsausta nykyisestä käsityksestä ARS-välitteisistä ressessiivisistä ja dominanteista taudeista. Tutkijat ehdottamat myös  tulevia suuntia ARS-mutaatioitten molekulaarisen mekanismin määrittämiseksi, jotta voidaan  hahmotella terapioita   kyseesä olevalle potilasväestölle.

• Aminoacyl-tRNA synthetases (ARSs) are responsible for charging amino acids to cognate tRNA molecules, which is the essential first step of protein translation. Interestingly, mutations in genes encoding ARS enzymes have been implicated in a broad spectrum of human inherited diseases. Bi-allelic mutations in ARSs typically cause severe, early-onset, recessive diseases that affect a wide range of tissues. The vast majority of these mutations show loss-of-function effects and impair protein translation. However, it is not clear how a subset cause tissue-specific phenotypes. In contrast, dominant ARS-mediated diseases specifically affect the peripheral nervous system-most commonly causing axonal peripheral neuropathy-and usually manifest later in life. These neuropathies are linked to heterozygosity for missense mutations in five ARS genes, which points to a shared mechanism of disease. However, it is not clear if a loss-of-function mechanism or a toxic gain-of-function mechanism is responsible for ARS-mediated neuropathy, or if a combination of these mechanisms operate on a mutation-specific basis. Here, we review our current understanding of recessive and dominant ARS-mediated disease. We also propose future directions for defining the molecular mechanisms of ARS mutations toward designing therapies for affected patient populations.
• © The Author 2017. Published by Oxford University Press.