Aivokammioverenvuodon saaneen keskosen hoidossa tyroksiini hyödyksi

J Neurosci. 2013 Oct 30;33(44):17232-46. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2713-13.2013. Treatment with thyroxine restores myelination and clinical recovery after intraventricular hemorrhage.

Vose LR, Vinukonda G, Jo S, Miry O, Diamond D, Korumilli R, Arshad A, Zia MT, Hu F, Kayton RJ, La Gamma EF, Bansal R, Bianco AC, Ballabh P. Source

Departments of Pediatrics, and Cell Biology and Anatomy, Regional Neonatal Center, Maria Fareri Children's Hospital at Westchester Medical Center-New York Medical College, Valhalla, New York 10595, Department of Physiology and Pharmacology, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon 97239, Department of Neuroscience, University of Connecticut, Farmington, Connecticut 06269, and Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida 33146.

Tiivistelmä (Abstract)

•  Keskosilla on edelleen suurena  syynä valkoisen aivoaineksen vaurioon  kammionsisäinen aivoverenvuoto (IVH)  eikä ole mitään  tehokasta terapiaa myelinisoitumisen  palauttamiseen ennalleen. 
• Oligodendrosyyttien kypsyminen ja myelinaatio saa vaikutuksia kilpirauhashormonien (TH)  signaloinnista,  ja vaikutuksia välittää TH reseptorit  alfa ja beta aivoissa ( TRalfa ja TRbeta) 
• Aivoissa  kilpirauhashormonien pitoisuutta  soluissa  säätelee dejodinaasit . Dejodinaasi-2  välittää  tyreoideahormonin aktivoitumista  ja dejodinaasi-3 kilpirauhashormonien inaktivoitumista. 

Intraventricular hemorrhage (IVH) remains a major cause of white matter injury in preterm infants with no viable therapeutic strategy to restore myelination. Maturation of oligodendrocytes and myelination is influenced by thyroid hormone (TH) signaling, which is mediated by TH receptor α (TRα) and TRβ. In the brain, cellular levels of TH are regulated by deiodinases, with deiodinase-2 mediating TH activation and deiodinase-3 TH inactivation.

•  Tästä tutkijat ovat tehneet oletuksensa, että kammionsisäinen verenvuoto (IVH) voisi vähentyä  kilpirauhashormonisignaloinnista dejodinaasiien  ja/tai kilipirauhashormonireseptorien  ilmenemisen  vaihtelusta  ja että  kilpirauhashormonien normalisoituminen voisi lisätä oligodendrosyyttien kypsymistä ja myelinisaatiota keskosissa, jotka ovat kärsineet kammionsisäisen verenvuodon.

Therefore, we hypothesized that IVH would decrease TH signaling via changes in the expression of deiodinases and/or TRs, and normalization of TH signaling would enhance maturation of oligodendrocytes and myelination in preterm infants with IVH. These hypotheses were tested using both autopsy materials from human preterm infants and a rabbit model of IVH.

•  Tutkijat havaitsivat, että dejodinaasi-2-pitoisuudet olivat alentuneet ja dejodinaasi-3- pitoisuudet nousseet   sellaisissa ihmis- ja kaniiniaivoissa, joissa oli tapahtunut intraventrikulaarinen hemorrhagia (IVH)  verrattuna normaaliaivoihin, joisa ei ollut IVH.ta.

 We found that deiodinase-2 levels were reduced, whereas deiodinase-3 levels were increased in brain samples of both humans and rabbits with IVH compared with controls without IVH.

•  Kammionsisäisen verenvuodon (IVH)  kärsineillä  keskosilla   TRalfa reseptoreita esiintyi lisääntyneenä. Tärkeä seikka   huomata, että tyreoideahormoniterapia  kiihdyttää  oligodendrosyyttien proliferaatiota ja kypsymistä ja sekä lisää  Olig2 ja Sox10 geenien  transkriboitumista, segmentaalista myelinisaatiota ja palauttaa IVH- koe-eläinryhmissä neurologista funktiota

TRα expression was also increased in human infants with IVH. Importantly, treatment with TH accelerated the proliferation and maturation of oligodendrocytes, increased transcription of Olig2 and Sox10 genes, augmented myelination, and restored neurological function in pups with IVH.

• Yhdenmukaisesti näitten tulosten kanssa  havaittiin, että  myelinoitujen oligodendrosyyttien tiheys  oli miltei kaksinkertaistunut  tyreoideahormonilla hoidetuilla ihmiskeskosilla  kontrolleihin verrattuna.  

• Tästä päätellen   kammionsisäisen verenvuodon (IVH)  kärsineillä keskosilla  kombinoitu dejodinaasi-3:n pitoisuus ja vähentynyt dejodinaasi-2:n pitoisuus  vähentävät kilpirauhassignalointia, mitä saattaa vielä pahentua kun ilman  ligandia jäävät  TRalfa reseptorimäärät nousevat.

•  Ottaen huomioon, että kilpirauhashormoni edistää neurologista toipumista intraventrikulaarisessa verenvuodossa (IVH)  niin kilpirauhasterapia saattaisi kohentaa  IVH:n kärsineen keskosen neurologiskehityksellistä tulevaa vointia.

Consistent with these findings, the density of myelinating oligodendrocytes was almost doubled in TH-treated human preterm infants compared with controls. Thus, in infants with IVH the combined elevation in deiodinase-3 and reduction in deiodinase-2 decreases TH signaling that can be worsened by an increase in unliganded TRα. Given that TH promotes neurological recovery in IVH, TH treatment might improve the neurodevelopmental outcome of preterm infants with IVH.