Tyrosiinin aineenvaihdunnan entsyymeitä ja proteiineja

GENOMINAALINEN ASETTUMA

Katson tässä muutaman entsyymin kilpirauhashormonien aineenvaihduntakartasta. millä tavalla tämä aineenvaihdunta on  koodattua kromosomeista käsin.

KROMOSOMI 1
Tyypin 1 jodotyroniini dejodinaasi  , sisemmän ja ulomman renkaan jodien irrotus
DIO1 geeni , alt. nimi  TXDI1.  Kromosomi 1p33-32.

 KROMOSOMI 2
 TPO tyroperoksidaasi
TPO geeni  Kromosomi 2p24
http://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid_peroxidase
 http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=12015

KROMOSOMI 6
Jodotyrosiini dejodinaasi I (dehalogenaasi 1)
 IYD geeni  Kr. 6q25.1
 http://en.wikipedia.org/wiki/Iodotyrosine_deiodinase
 http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=21071

KROMOSOMI 8
Tyroglobuliini (kolloidi, dimeeri)
TG geeni,  Kromosomi 8q24
http://en.wikipedia.org/wiki/Thyroglobulin
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=11764

KROMOSOMI 14
Tyypin II  jodotyroniini dejodinaasi , ulkorenkaan jodin irrotus T4:stä
DIO2, alt nimi  TXD12, SeIV.
Kromosomi14q24.2- 24.3.

KROMOSOMI 14
Tyypin III  jodotyroniini dejodinaasi , sisärenkaan jodin irrotus T4:stä ja T3:sta. 
DIO4, alt nimi  TXD13
Kromosomi14q232.

Nämä  kaksi entsyymit vaikuttavat jodin siirtymisiin .

• TYROPEROKSIDAASIN  (TPO) MERKITYS  

TPO geenistä on wikipediassa englantilaista tekstiä enemmänkin, mutta ruotsalainen toteaa lakonisesti näin:
Tyroperoksidaasi TPO  on hemiproteiini ja peroksidaasi, jota pääasiallisesti on kilpirauhasessa. Sen funktiona on  suorittaa jodidin  oksidoiminen jodiksi.
Jodi tulee kilpirauhaseen pääasiallisesti  jonisuolamuodossa Na(+)J(-)  natriumin ja jodiradikaalin muodostamana   molekyylinä. Nyt entsyymi TPO tyreoideaperoksidaasi katalysoi sitä muuntaen jodidin atausta ottamalla pois yhden elektronin (-)  , jolloin tulee jodia- tai lataamalla sille  yhden positronin(+), jolloin tulee jodiniumia. Sen jälkeen pystyy jodi vaikuttamaan kehossa. ( Jodia käytetään nyt muodostamaan  proteiineja kuten erityisesti tyreoglobuliinia, joka varustetaan  runsailla tyrosiineilla (Y-)  ja ne sitten kytkeytyvät toiseen tyrosiiniin muodostae tyroniineja (Y-Y-)  joita roikkuu tyroglobuliinissa.  Näihin  tyroniinihaaroihinsa tyroglobuliini rikastuu jodilla).

(Autoimmuunisairauksissa voi keho alkaa muodostaa autovasta-aineita  tätä tyreoperoksidaasia kohtaan, mistä seuraa että kehoon ei tule  toiminnallista  kilpirauhashormonia. oireet ovat silloin hypotyreoosia ja henkilö joutuu ehkä käyttämään  tabletteina kilpirauhashormonia saadakseen  sitä oikeassa muodossa kehoonsa)

Tyreoperoxidas (TPO) är ett hemprotein och peroxidas som huvudsakligen finns i sköldkörteln, vars funktion är att inleda oxideringen av jodid till jod.^[1]
Jod når sköldkörteln huvudsakligen i form av Na+/I-, en molekyl med natrium och jodid (jodradikal). Genom katalys ändrar tyreoperoxidasen jodidens laddning och tar bort en elektron (jod) eller laddar den med en positron (jodinium). Därefter kan jodet verka i kroppen. Jodet används då till att bilda proteiner, i synnerhet tyreoglobulin.
Vid autoimmuna sjukdomar kan kroppen bilda autoantikroppar mot tyreopreoxidasen.

DEJODINAASIEN  MERKITYS 

(a)  JODOTYROSIININ  DEJODINAASI 

(jodinirrottajan antioksidanttinen   merkitys - radikaalitasossa  vaikuttava)

(Huom.  tyrosiini  on pelkkä aminohappo joka on fenylalaniinista (Phe, F)   muodostunut (Tyr, Y).  Ravintoperäistä kuten jodikin on ravintoperäistä. Keho ei pysty tekemään fenylalaniinia eikä jodia).

Tämä jodinirrottaja 1  on entsyymi, jota ihmisellä koodaa  kuudennen kromosomin geeni IYD , nimi on  looginen lyhennys  sen toiminnasta. Se auttaa pyydystämään jodiradikaalin irrottamalla sen jodinoidusta  yksittäisitä   tyrosiiniaminohapoista  ( , jotka  ovat pilkkoutuneet runsaista   ( dipeptidyyli eli tuplatyrosyylirakenteista) . Siis se ikäänkuin   toimi  salvage entsyyminä, koska   jodinoidut yksittäiset   tyrosiinit eivät ole mikään  hormoni,  vaan tavallaan stoikastinen    välivaihe.  Siis IYD  hajottaa ne käyttökelpoisiin  alkuaineisiinsa yksittäisiksi  tyrosiiniaminohapoiksi ja jodiksi takaisin. Tällä  IYD entsyymillä  ei ole seleeniä aktiivikohdassaan kuten niillä  dejodinaaseilla jotka vaikuttavat  hormonimuotoihin. Tämä  voi olla   välttämätön esivalmistelufunktio tyrosiinin mahdollisuudessa koplautua uudestaan kokoon.  Kuva on  alla olevasta luennosta.
 http://www.trinity.edu/lespey/biol3449/lectures/lect13/lect13.htm

(HUOM: Muut dejodinaasit kohdistuvat tuplarakenteeseen tyroniiniin ( jodinoituun Y-Y-muotoon ) siis valmiisiin  kilpirauhashormonimuotoihin . Tyroniinimuoto, hormonimuoto,  (Tyr-Tyr-)  voi ottaa vastaan 1-4 jodia (MIT, DIT, T3 ja T4) )


 

Iodotyrosine deiodinase also known as iodotyrosine dehalogenase 1 is an enzyme that in humans is encoded by the IYD gene.^[1][2][3] It helps scavenge iodine by removing it from iodinated tyrosines, after these are produced when thyroid hormones that have been broken down as metabolites from their double-tyrosine residue structure.
Unlike the other deiodinases (the iodothyronine deiodinases), that remove iodine only from iodinated thyroid hormones while these are still in their double-tyrosine residue form, the iodotyrosine deiodinases remove iodine from iodinated tyrosine as a single amino acid residue. Also, unlike the iodothyronine deiodinases, the tyrosine deiodinase does not use selenium in the active site.

(b) MUUT DEJODINAASIT, JOTKA IRROTTAVAT JODIA TYRONIINIMUODOSTA

 Näitä  jodinpoistajia on  kolme tyyppiä 1.II, III ja niitä koodaa vastaavasti  eri geenit:
Geeni  DIO1 ( kromosomissa1p33-32. ,
Geeni  DIO2 kromosomissa 14q24.2-24.3
 ja Geeni  DIO3 kromosomissa 14q32. 
Dejodinaasien perheessä  (DI) nämä  jodotyroniini dejodinaasit ovat  alaperhe ja ne ovat tärkeitä aktivoijia ja inaktivoijia kilpirauhasen hormonille T4, jossa on neljä jodia (tetrajodotyroniini, mikä muoto tunnetaan Tyroksiini- nimellä, esim tyroksiinitabletit  tai levaxiinitabeletit ovat sitä muotoa).
Se ei ole suora vaikuttajamuoto, mutta sen elinikä on pidempi kuin T3- muodon  ja sitä kertyy kehoon.
T4- muoto on esimuoto T3- muodolle tri-jodotyroniinille, joka on  lyhytkestoinen  aktiivimuotoinen kilpirauhashormoni:  3,5,3’-triiodothyronine.
 Siinä on T4 muodosta  ulkorenkaan yksi jodi irrotettu entsymaattisesti., jolloin  vasta   (T3)  pystyy vaikuttamaan  sitoutumalla kilpirauhashormireseptoreihin  ja sitä tietä kilpirauhanen  vaikuttaa miltei  joka solun geenien  ilmenemiseen selkärankaisissa.
 Nämä jodotyroniini dejodinaasit (DI)   sisältävät seleeniä aktiivissa vaikutuskohdassaan . Tämä seleeni on  aminohappo-selenocysteiinimuodossa olevaa orgaanista seleeniä.
Kudoksissa dejodinaasit voivat aktivoida tai inaktivoida kilpirauhashormoneja riippuen minkä rengaskohdan jodiin ne kohdistautuvat.
Dejodinaasit (Dionidaasit, DI) vaikuttavat inaktivaatiota, jos ne irrottavat sisärenkaan jodin ja muodostavat reversiä T3 muotoa  rT3 tai jos ne poistavat aktiivista T3 muodosta vielä yhden jodin ja tekevät T2 muotoa.
 Suurin osa T4 muodon  jodinpoistosta tapahtuu solujen sisällä. DIO2   voidaan säädellä ja  silppuroida ubikitinaatiolla. Ubikitiinin poisto  solusta taas palauttaa DIO2 entsyymivaikutuksen ja estää silppuroitumisen
 d-.Propranololi estää T4-dejodinaasia ja täten  T4- muodon konversiota aktiiviin hormonimuotoon  T3, mistä voi olla  hieman terapiavaikutustakin tietyissä tiloissa.

KATSO KUVAA:  ulkorenkaan jodit on merkattu Prim pilkulla (´) kaavassa. .
Sisärengas näkyy  kiinnittyneenä minohappoon kuvassa.  Kuvassa jodinaasityypit I, II ja III mainitaan.  Jodinaasi I vaikuttaa maksassa, munuaisessa ja voi irrottaa sisä ja ulkorenkaan jodia. Jodinaasi III esiintyy sikiöaikana ja istukassa. Se vaikuttaa sisärenkaaseen ja on pääasiallisesti inaktivoiva entsyymi.
Jodinaasi II esiintyy sydämessä, tahdonalaisissa lihaksissa, aivoissa, rasvakudoksessa, kilpirauhasessa, aivolisäkkeessä. Se irrottaa  ulkorenkaan jodia T4 - muodosta tai  rT3 muodosta. 



 Iodothyronine deiodinases (EC 1.97.1.10 and EC 1.97.1.11) are a subfamily of deiodinase enzymes important in the activation and deactivation of thyroid hormones. thyroxine (T₄), the precursor of (T₃),  is transformed into T₃ (  or 3,5,3’-triiodothyronine),  by deiodinase activity.
Iodothyronine deiodinases are unusual in that these enzymes contain selenium, in the form of an otherwise rare amino acid selenocysteine.^[3][4][5]
The active T₃ then  binding a nuclear thyroid hormone receptor, influences the expression of genes in practically every vertebrate cell..In tissues, deiodinases can either activate or inactivate thyroid hormones: The major part of thyroxine deiodination occurs within the cells.
Dionidase 2 activity can be regulated by ubiquitination: The covalent attachment of ubiquitin inactivates D2 by disrupting dimerization and targets it to degradation in the proteosome.[6]
Deubiquitination removing ubiquitin from D2 restores its activity and prevents proteosomal degradation.^[6] The Hedgehog cascade acts to increase D2 ubiquitination through WSB1 activity, decreasing D2 activity.^[6][7] D-propranolol inhibits thyroxine deiodinase, thereby blocking the conversion of T₄ to T₃, providing some though minimal therapeutic effect.

•  TYROGLOBULIININ (KOLLOIDIN) MERKITYS

 Koodautuu kromosomista 8, Geeni TG, alternatiivit nimet AITG3, TGN, sijainti  Kr.8q24).
Tyreoglobuliini eli tyroglobuliini (TG) on 132 tyrosiinimolekyylistä ja noin 40-kertaisesta määrästä muita aminohappoja  muodostunut proteiini, jota esiintyy elimistössä ainoastaan kilpirauhasessa.^[1] Tyreoglobuliini toimii kilpirauhashormonien, tyroksiinin ja trijodityroniinin, varastona ja lähtöaineena.
Kilpirauhasen follikulaarisolut syntetisoivat tyreoglobuliinin, joka kuljetetaan ulos solusta kilpirauhasfollikkeliin. Siihen liitetään jodia. (Tätä reaktiota katalysoi TPO  tyreoperoksidaasi, joka muuttaa jodidi-ionit jodiatomeiksi vetyperoksidin avulla ja liittää ne tyrosiinitähteisiin.)
Kun kilpirauhashormoneja tarvitaan verenkierrossa, siirretään tyreoglobuliini takaisin kilpirauhasen soluihin endosytoosilla. Solussa endosomi fuusioituu lysosomin kanssa ja lysosomaaliset entsyymit pilkkovat tyroglobuliinista tyroksiini- ja trijodityroniinmolekyylejä, jotka siirtyvät verenkiertoon.
Kolloidiin varastoituneet tyreoglobuliinit kattavat muutaman kuukauden kilpirauhashormonien tarpeen.

(Kromosomi :8ssa  tähän samaan geenilocukseen  asettuu myös  kaksi struumatyyppiä ja perinnöllinen synnynnäinen hypothyreoidismi 1.)