LÄHDE:Mahtavan iso artikkeli, jota alan suomentaa olennaisista kohdista: http://www.acnp.org/g4/GN401000037/CH037.html Histamine Jean-Charles Schwartz, Jean-Michel Arrang and Monique Garbarg
Jollain tavalla histaminergisellä järjestelmällä on suuri, vaikkakin epäsuora, historiallinen merkityksensä neuropsykofarmakologian kehityksessä. Kun keksittiin 1950-luvulla sekä neuroleptit että antidepressiiviset lääkeaineet, näitten löytö johtui niistä kliinisistä tutkimuksista, joissa selvitettiin antihistamiineiksi tunnistettujen aineitten käytöksellisiä vaikutuksia. Ne oli ryhmitelty antiallergisiksi lääkkeiksi ja nykyään niitä merkataan H1-reseptoriantagonisteiksi.
Vaikka histaminerginen järjestelmä keksittiin jo 1970-luvun puolivälissä, se on kuitenkin jäänyt lääkkeitten hahmottamisen kannalta suurimmaksi osaksi hyödyntämättä. Täten vain traditionaaliset aivoihin menevät H1-reseptoriantagonistit, unipillerit ylipäätänsä, tunnetaan sellaisina, joilla on jotain vuorovaikutusta keskushermoston histaminergiseen impulssinvälitykseen. Tämä on ristiriidassa viime vuosikymmenen yksityiskohtaisen tietomäärän lisääntymiseen histaminergisestä järjestelmästä ja siihen, että sillä monia samoja biologisia ja funktionaalisia ominaisuuksia kuin muillakin aminergisilläkin systeemeillä, joihin on ylimäärinkin hahmoteltu keskushermoston lääkeaineita
HISTAMIINI ja sen reseptorit ovat viime aikoina olleet kahden laajan katsauksen kohteet. Tässä artikkelissa tehdään yhteenvetoa näistä sekä mainitaan uusinta tietoa ja päälähteet.
- MITEN HISTAMINERGINEN NEURONISYSTEEMI ON JÄRJESTÄYTYNYT?
Garberg et al. saivat näytön nousevasta histaminergisestä radasta tekemällä leesion etuaivojen mediaaliseen juosteeseen; vastaavan neuroniperikaryonin tarkka sijainti oli hypothalamuksen takaosassa; tämä havaittiin immunohistokemiallisesti. Sen jälkeen on määritelty histamiini- ja histidiinidekarboksylaasi-immunoreaktiiviset neuronit niin sijainniltaan, morfologialtaan kuin yhteyksiltäänkiin. Nämä tiedot on noin viime vuosina esitetty katsauksena ja tässä tehdään lyhteenvetoa (joka on vuodelta 2000).
Kaikki tunnetut histaminergiset perikaryonit käsittävät jatkuvaisen ryhmän lähinnä magnocellulaarisia neuroneita (rotalla niitä on noin 2000 kpl), jotka sijaitsevat hypothalamuksen takaosassa kohdassa, jonka nimenä on tuberomamillaarinen tumake.
Nucleus tuberomamillaris voidaan jakaa mediaaliseen (keski-), ventraaliseen(etu-) ja diffuuseihin alaryhmiin, jotka ulottuvat pitkittäin hypothalamuksen kaudaalipäästä kolmannen ventrikkelin ( aivokammion) keskiosaan. Järjestäytymä ihmisellä oli samanlainen, paitsi että histaminergisiä neuroneita oli runsaammin ( noin 64 000) ja ne käsittivät suuremman osan hypothalamusta.
Tuberomamillaarisilla neuroneilla - sen lisäksi että ne ovat isoja ( 25- 35 mm) - on muutamia paksuja primääriulokkeita, dendriittejä, toisiaan kattavasti haaroittuen, jolloin ne muodostavat muutamia axodendriittisiä synaptisia kontakteja.
Toinen luonteenomainen piirre on dendriittien läheinen kontakti glia-elementteihin sellaisella tavalla, että ne menevät läpi ependymaan asti ja tulevat lähikontaktiin aivoselkäydinnesteen kanssa ehkä ne erittävät tai ottavat vastaan joitain toistaiseksi tuntemattomia välittäjäaineita.
HISTIDIINIDEKARBOKSYLAASI- (EC 4.1.1.22) entsyymin mRNA löytyy in situ hybridisaatiolla vain tuberomamillaarisesta tumakkeesta eikä mistään muualta. Tämä esntyymi muodostaa aivoperäistä histamiinia. Tuberomamillaarisissa neuroneissa on myös MONOAMININKULJETTAJA 2, jonka ansiosta reserpiinillä on histamiinia vapauttava vaikutus.
HISTAMINERGISILLE NEURONEILLE on myös luonteenomaista, että niissä on tavattoman suuri valikoima myös toisten neurotransmitterijärjestelmien merkkimolekyylejä: glutamiinihappodekarboksylaasia, gamma-aminovoihappoa(GABA) syntetisoivaa entsyymiä; adenosiinideaminaasia, sytoplasmista entsyymiä, joka ehkä inaktivoi adenosiinia; galaniinia, peptidiä, joka sijoittuu samoihin kohtiin kuin kaikkia muita monoamineja sijoituu; Met, enkefalyyli-Arg6-Phe7, pro-enkefaliinigeeni A:n tuote sekä muita neuropeptidejä ja substanssi P, (SP):tä, thyroliberiiniä tai BNP, aivojen natriureettista peptidiä.
The histaminergic neurons are characterized by the presence of an unusually large variety of markers for other neurotransmitter systems: glutamic acid decarboxylase, the gamma-aminobutyric acid (GABA)-synthesizing enzyme; adenosine deaminase, a cytoplasmic enzyme possibly involved in adenosine inactivation; galanin, a peptide co-localized with all other monoamines; (Met5)enkephalyl-Arg6Phe7, a product of the proenkephalin A gene; and other neuropeptides such as substance P, thyroliberin or brain natriuretic peptide.
Tuberomamillaarisissa neuroneissa on myös monoamino-oksidaasia, MAO B, joka vastaa tele-metyylihistamiinin deaminaatiosta; Tämä metyylihistamiini on pääasiallisin histamiinimetaboliitti aivoissa.
Tuberomammillary neurons also contain monoamine oxidase B,(MAO B) an enzyme responsible for deamination of tele-methylhistamine, a major histamine metabolite in brain.
Lopuksi mainitaan, että eräässä alaryhmässä histaminergisiä neuroneja on kykyä ottaa soluun 5-HT ja dekarboksyloida tätä exogeenistä serotoniinia , mitä ne eivät pysty itse syntetisoimaan kuitenkaan. Kun nyt on havaittu samassa neuronissa näin suuri määrä oletettuja co-transmittoriaineita, jää haastavaksi tehtäväksi selvittää niiden funktio.
Finally a subpopulation of histaminergic neurons is able to take up and decarboxylate exogenous 5-hydroxytryptophan, a compound that they do not synthesize, however . Unraveling the functions of such a high number of putative co-transmitters in the same neurons remains an exciting challenge.
Muille monoaminergisille neuroneille analogisesti histaminergiset neuronit käsittävät pitkän ja hyvin divergoivan järjestelmän, joka projisoituu diffuusisti monille aivoalueille. Immuunireaktiivisia, lähinnä myelinisoitumattomia säikeitä on havaittavissa miltei kaikissa cerebraalisissa alueissa, erityisesti limbisissä struktuureissa. Yksittäisten neuronien on varmistettu projisoituvan levittäytymällä hyvin laajalle. Ultrastruktuuritutkimukset viittaavat siihen, että nämä säikeet tekevät muutamia tyypillisiä synaptisia kontakteja.
Tuberomamillaarisesta tumakkeesta lähtevät säikeet nousevat kahtena tienä, toinen on lateraalinen ja käyttää keskistä etuaivojuostetta ja toinen on periventrikulaarinen. Nämä kaksi tietä kombinoituvat Brocan diagonaalisessa alueessa projisoituakseen lähinnä ipsilateraalisella(samanpuolisella) tavalla moneen telenkefaaliseen alueeseen, esim kortikaalisen aivon kaikkiin alueisiin ja kerroksiin ja kaikkein runsain rata johtaa ulompiin kerroksiin.
Toinen pääalue, jonne näitä pitkiä nousevia yhteyksiä päättyy on olfaktorinen bulbus, hippokampi, putamen cauda osa, nucleus accumbens , globus pallidus ja amygdala-kompleksi. Monissa hypothalamisissa tumakkeissa on hyvin tiheä hermotus, esim suprakiasmaattisessa tumakkeessa (S.C.N.), supraoptisessa tumakkeessa (S.O.N.) , nucleus arcuatuksessa tai ventromediaalisessa tumakkeessa.
Wouterlood et al. tekivät useita anterogradisia tutkimuksia merkatulla aineella ja pystyivät osoittamaan histaminergisten soluperikaryoneitten afferenttien yhteyksien olemassaolon, nimittäin etuaivokuoren limbisten osien sisärakenteista, septumin diagonaalisesta kompleksista preoptisen alueen keskiosista ja hippokampi-alueista (subiculum)
-
HISTAMIINIRESEPTORIT. Niitten alatyypit ja sijainti. Molekulaarinen farmakologia.
Toiminnallisin tutkimusmenetelmin on osoitettu kolmen tyypin reseptoreita H1, H2 ja H3. ja selektiivisiä agonisteja ja antagonisteja on kehitelty jokaiseen. Kaikki kolme kuuluvat reseptorien superperheeseen, jossa on 7 transmembraania (TM) domaania ja linkkiytyminen guanyylinukleotidiherkkään G-proteiiniin. Lisäksi histamiini vaikuttaa myös NMDA-reseptoriin (N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor).
Histamiini H1 receptori
Tämä reseptori löydettiin toiminnallisillamenetelmillä esim sileän lihaksen kontraktioista ja sellaisista tutkimushahmotteluista, joissa käytettiin vahvoja antagonisteja ns. antihistamiineja esim mepyramiinia. Useimmat tällaiset antihistamiinit ovat myös selvästi sedatiivisia, rauhoittavia. H1-reseptorin biokemialliset paikantamiset tulivat mahdollisiksi reversibelein ja irreversibelein(palautumattomin) radioaktiivisin luotaintutkimuksin kuten T3 -mepyramiinilla, 125-I-iodobolpyramiinilla ja 125-I-iodoazidofenpyraminilla. Ensimmäiset biokemialliset tutkimukset osoittivat, että koe-eläimen aivojen H1- reseptori oli glykoproteiini(gp), jonka koko oli 56 kDa ja siinä oli kriittisiä disulfidisiltoja. Agonistin sitoutumista sääteli guanyyli-nukleotidi osoittaen, että reseptori kuului G-proteiiniin kytkeytyneitten reseptorien superperheeseen. Lisäksi erilaisten solunsisäisten vasteitten havaittiin liittyvän H1-reseptorin stimulaatioon: inositolifosfaatin (IPx) vapautuminen, Ca++ virtausten lisääntyminen, cAMP- tai cGMP-kertyminen ehjissä soluissa ja arakidonihapon vapautuminen. Kuitenkaan ei ollut tiedossa, jos noin monipuoliset vasteet kommunikoivat yksittäiseen reseptoriin tai eri isoreseptoreihin.Todellakin eräissä kudoksissa löydettiin sitten useita fotoaffiniteetillä merkkautuneita proteiineja, jotka olivat hieman eri kokoisia, mutta farmakologisesti samanlaisia kuin H1.
H1 reseptorin anatomiasta: Siinä on pitkä I3, kolmas intrasellulaarinen domaani ja lyhyt C-terminaalinen häntä. Tämän tapainen rakenne on muillakin reseptoreilla, jotka ovat kytkeytyneet fosfolipaasi A2:teen (PLA2) ja fosfolipaasi C:hen (PLC). Aminohapposekvenssien homologisuus TM jaksojen kesken havaitaan H1 reseptorilla ja muskariinireseptorilla ( noin 45%) ja tämä homologisuus on suurempi kuin H1 ja H2 reseptorien kesken( mikä on vain 40%). H1- reseptoriantagonisteilla onkin usein merkitsevää anti-muskariinista aktiivisuutta ja vain rajallista H2- reseptoriantagonismia.
- H1-reseptorin GEENITAUSTA.
Yksittäinen introniton geeni vaikuttaa koodaavan koe-eläimen ( guinea pig) H1 reseptoria ja saman kokoista mRNA: ta havaittiin aivoalueilta ja perifeerisistä kudoksista. Farmakologisesti on erotettavissa kaksi H1 reseptorin isoformia ja ne vastaava ehkä samaa proteiinia, jossa on eriasteiset glykosylaatiot tai ne ovat kahden eri geenin koodaamia.
Transfektoitua fibroblastia tutkittaessa H1 reseptorin havaittiin triggeröivän suurta määrää solunsisäisiä signaaleita, joissa oli tai ei ollut mukana Ca++ hetkellisiä pitoisuuksia , inositolifosfaattien tai arakidonihapon vapautumisia. H1 reseptorin stimuloituminen vahvisti cAMP-akkumulaatiota, minkä oli indusoinut forskoliini näissä samaisissa transfektoiduissa fibroblasteissa ja tämä muistuttaa H1- vahvistusta histamiini H2- tai adenosiini A2-reseptorin aiheuttamaan cAMP kertymään. aivoleikkeissä. Kaikkia yksittäisen H1 reseptorin välittämiä vasteita tiedetään tapahtuvan erillisissä solulinjoissa tai aivoleikkeissä, mutta niitä voi johtua isoreseptoreittien stimuloitumisesta.
H1-reseptori välittää erilaisia excitatorisia vasteita aivoissa. Lisäksi tämän reseptorin havaittiin äskettäin vastaavan siitä hitaasta depolarisaatiosta, mikä johtuu vähenemästä K+virtauksessa lateraalisessa geniculatum-rele neuronissa.
H1-reseptorin sijainti kautta aivon on osoitettu autoradiografisesti käyttämällä tritium-mepyramiinia tai vielä herkempiä luotaimia 125-I- jodobolpyramiinia. Informaatiota täydellisti mRNA- hybridisaatiotutkimukset. Esimerkiksi pikkuaivoissa havaittu suuri tiheys H1-reseptoreita cerebellumin molekulaarisessa kerroksessa ja hippokampissa vastaavat Purkinjen solujen dendriitteihin ja vast. pyramidaalisoluihin, joissa mRNA ilmenee hyvin vahvasti.
H1-reseptoreita on myös runsaasti koe-eläimen thalamus- ja hypothalamustumakkeissa ( esim ventromediaalisessa tumakkeessa (VMN), accumbens-tumakkeessa, amgydalatumakkeessa ja etuaivon kuoressa (frontaali cortex), mutta niitä ei esiintynyt neostriatumissa koe-eläimellä ( guinea pig), kun taas niitä on ihmisen neostriatumissa.
H1-reseptorin laaja esiintymä cerebraalisilla alueilla vaikuttaa valveuteen ( wakefulness) ja kognitioon koska ensimmäisen polven antihistamiineilla oli sedatiiviset ominaisuudet kautta
- Histamiini 2 reseptori, H2
Molekulaariset ominaisuudet H2 reseptorissa olivat kauan tuntemattomia. Sen geeni löytyi ensiksi koirilta ja sitten muilta lajeilta ja ihmiseltä. H2- reseptori järjestäytyy kuten muutkin, jotka ovat positiivisesti kytkeytyneet adenylsyklaasiin (AC), eli niissä on lyhyt intrasellulaarinen lenkki ja pitkä C-terminaalinen sytoplasminen häntä.
Transfektoiduissa solulinjoissa osoitettiin H2-reseptorin kytkeytyminen adenylsyklaasiin (AC) ja odottamattomasti sen estovaikutus arakidonihapon (AA) vapautumiseen. ja Ca++ esiintymien stimuloitumiseen. Täten H2-reseptorin stimulaatio voi triggeröidä solunsisäisiä signaaleja, jotka ovat joko vastakkaisia tai samanlaisia kuin H1-reseptorin stimulaation herättämät. Samansuuntaisia havaintoja tehtiin useista biologisista vasteista, joita nämä reseptorit välittivät perifeerisissä kudoksissa.
Helmut Haas et al. osoittivat että H2 reseptorin stimuloituminen hippokampin neuroneissa vahvistaa excitatorisia signaaleita alentamalla kalsiumilla aktivoituvaa kalium K+ johtuvuutta oletettavasti cAMP-tuottumisen kautta. H2-reseptorin aktivaatio depolarisoi heikosti talamista releneuronia, mikä taas huomattavati lisää ilmeistä kalvon johtuvuutta, mikä vaste johtuu hyperpolarisaation aktivoiman kationivirran Ih lisääntymisestä.
Helmut Haas and colleagues showed that, in hippocampal pyramidal neurons, H2-receptor stimulation potentiates excitatory signals by decreasing a Ca2+-activated K+ conductance, presumably via cAMP production (24). H2-receptor activation depolarizes thalamic relay neurons slightly, markedly increasing apparent membrane conductance, a response due to enhancement of the hyperpolarization-activated cation current Ih (46).
Yksittäinen selektiivinen H2-reseptoriantagonisti, jonka tiedetään pääsevän aivostoon, on zolantidiini. Sitä on käytetty joskus eläinten käytöstä tutkittaessa, mutta sitä ei ole koskaan otettu terapeuttisiin lääkkeisiin mukaan. Mutta kuitenkin koko joukko trisyklisia antidepressantteja on sellaisia, että ne blokeeraavat H2-reseptoriin linkkiytyneen adenylsyklaasin(AC) aika vahvasti ja ovat interaktiossa 125-I-iodoaminopotentidiinin sitoutumisessa jollain kompleksilla tavalla.
H2-reseptorin sijainti koe-eläimellä tutkittuna osoittaa heterogeenistä distribuutiota siten, että suurin osa niistä on neuroneihin assosioituneena. H2- reseptoreita löytyy useimmilla aivocortex- alueilla ja tiheimmin niitä on pinnallisissa kerroksissa, piriformis ja niskalohko-cortexilla. Näissä kahdessa on matala tiheys H1 reseptoreita. Aivoalueet, joisa on kaikkein runsaimmin H2-reseptoreita ovat: Putamen, cauda osa, striatumkompleksin ventraalinen osa, amygdala-tumake (stria terminales tumake). Hippokampissa H2 reseptorilla on laminaarinen esiintymä, lacunosum moleculare, radiatum ja oriens kerrokset merkkautuvat ; osittain H1 reseptorien kanssa toisiaan kattavasti asettuminen selittää niiden synergististä vuorovaikutusta cAMP:n kertymisessä. Ihmisaivojen H2 reseptoreita luonnehdittiin ja paikallistettiin käyttämällä 125-I-iodoaminopotentidiiniä.
- Histamiini 3 reseptori
H3 reseptoria pidettiin löytövaiheessaan aluksi autoreseptorina, joka kontrolloi histamiinin synteesiä ja vapautumista aivoissa. Sitten osoitettiin, että se inhiboi presynaptisesti muitten monoamiinien vapautumista aivoissa ja perifeerisissä kudoksissa ja myös neuropeptidien vapautumista myelinisoitumattomista C-säikeistä.
The H3 receptor was initially detected as an autoreceptor controlling histamine synthesis and release in brain. Thereafter it was shown to inhibit presynaptically the release of other monoamines in brain and peripheral tissues as well as the release of neuropeptides from unmyelinated C fibers.
H3 reseptorin molekulaarinen struktuuri on vielä selvitettävä. Hyvin selektiivistä merkattua agonistia on käytetty tässä , tritiumilla merkattua (R)a-metyyli-histamiinia. On myös suositeltu tritiumilla merkattua natrium-metyylihistamiinia, joka on vähemmän selektiivinen sekä 125-I-iodophenpropitia ja 125-I-iodoproxygfania. Mainitun metylhistamiinin sitoutumista säätelee guanyylinukleotidit, mikä viittaa vahvasti siihen, että H3-reseptori, kuten muutkin histamiinireseptorit, kuuluu G-proteiiniin kytkeytyneitten reseptorien superperheeseen.
Konstitutiiviset mahalaukun solulinjan H3-reseptorit näyttävät olevan negatiivisesti kytkeytyneenä fosfolipaasi C entsyymiin (PLC) mekanismilla, joka on herkkä sekä pertussis että koleratoksiinille. Päinvastoin H3-reseptorit verisuonten sileissä lihaksissa välittävät jännitteestä riippuvan kalsium-kanavan stimulaatiota pertussikselle epäherkän G-proteiinin kautta.
Useita hyvin vahvoja ja selektiivisiä H3-reseptoriagonisteja on hahmoteltu, kuten (R)a- metyylihistamiinikin nämä yhdisteet voivat alentaa aivojen histamiinin synteesiä ja vapautumista, jos niitä annostellaan systeemisesti matalalla annoksella. Thioperamide on systeemisesti aktiivi H3- antagonisti, joka lisää vahvasti histamiinin turnover tapahtumaa aivoissa ja koska ei muita tämän luokan lääkkeitä ole olemassa, tätä on laajasti käytetty behavioristisissa tutkimuksissa.
Funktionaaliset tutkimukset ovat osoittaneet hermoterminaaleista inhibitorisia H3-reseptoreita ja näitä on muissakin kuin histaminergisissä neuroneissa, nimittäin myös noradrenergisissä, serotonergisissä, dopaminergisissä , glutamiinihappoergisissä ja peptidiergisissä neuroneissa.
H3 reseptoreita on suuri pitoisuus neostriatumissa, nucleus accumbens, cingulatum- alueissa, infralimbisen kuorikerroksen alueella, stria-terminaalisten tumakkeessa ja substantia nigra-aineksen lateraaliosassa. Mutta sitten päinvastoin tiheys on suhteellisen vähäistä hypothalamuksessa( myös tuberomamillaarisessa tumakkeessa), jossa on suurin tiheys histaminergisiä axoneita ja perikaryoneita. Nämä tieto antavat ymmärtää, että suurin osa H3-reseptoreista ei ole mitään autoreseptoreita. Tätä vahvistaa esim se että jos kainaattia asetetaan striatumin sisään, H3- sitoutumiskohdat vähenevät vahvasti etuaivossa , samoin substantia nigra -aineessa, onhan näitä reseptoreita juuri striatonigraalisissa neuroneissa.
In contrast, their density is relatively low in the hypothalamus (including the tuberomammillary nucleus), which contains the highest density of histaminergic axons (and perikarya). These data indicate that the majority of H3 receptors are not autoreceptors. In agreement, intrastriatal administration of kainate strongly decreased H3 binding sites in forebrain (as well as in the substantia nigra, consistent with the presence of these receptors in striatonigral neurons).
-
Vuorovaikutus NMDA reseptoreitten aknssa
HISTAMIINI vahvistaa NMDA- peräisiä virtauksia akuutisti dissosioituneessa ja viljellyssä hippokampineuronissa, mikä vaikutus ei ole luettavissa minkään tunnetun histamiinireseptorin aktivaatioksi. Xenopus oosyyttien tutkimuksissa- (näissä ilmenee rekombinantti NMDA reseptoria)- histamiini vaikuttaa suoraan uuden tunnistuskohdan välityksellä, erityisesti niissä NMDA-reseptoreiss, joissa on alayksiköt NR1A/NR2B. Ei tiedetä, jos endogeenikin histamiini triggeröi tätä vaikutusta. Lisäksi on ristiriitaista tietoa fysiologisemmista systeemeistä kuten hippokampileikkeistä ja histamiinin vaikutuksista NMDA-reseptoreihin niissä.
- Histaminergisten neuronien aktiivisuus ja kontrolli. Elektrofysiologisia ominaisuuksista
Ne histaminergiset neuronit, jotka projisoituvat cortex-alueelle, omaavat koko joukon samoja elektrofysiologisia ominaisuuksia kuin muutkin aminiergiset neuronit- mikä on voitu havaita extrasellulaarisista rekisteröinneistä. Ne antavat impulssivirtaa spontaanisti, hitaasti ja säännöllisesti ja niiden aktiopotentiaalit ovat pitkäkestoisia.
Tahdistustapahtumissa (pacing events) , mikä saattaa osaltaan vaikuttaa niiden spontaaniin impulssivirtaan, tuberomamillaarisilla neuroneilla ilmenee TDT-sensitiivinen sitkeä natrium virta ja kalsiumvirta, mitkä ovat mahdollisesti tyypiltään matalakynnyksisiä. Lisäksi niillä on sisäänpäin suuntautuvat oikovirtaus, Ih virta, joka saattanee lisätä ehjän solun johtavuutta ja vähentää synaptisen INPUT- virran tehokkuutta pitkittyneiden hyperpolarisaatiojaksojen aikana eli silloin kun histaminergiset neuroni ovat vaimenneina.
Among the pacing events which may contribute to their spontaneous firing, tuberomammillary neurons exhibit a tetrodotoxin-sensitive persistent Na+ current (91) and a Ca2+ current, probably of the low-threshold type . In addition, they exhibit inward rectification attributed to an Ih current that may increase whole-cell conductance and decrease the efficacy of synaptic inputs during periods of prolonged hyperpolarization that is, when histaminergic neurons fall silent.
Histamiinisynteesin modulaatio ja vapautuminen in vitro
On hyvin dolumentoitu autoreseptorin moduloima histamiinin synteesi ja vapautuminen aivon neuronissa. Tämä osoitettiin aluksi aivoleikkeistä tai synaptosomeista merkkaamalla endogeenisen histamiinin allas tritium-prekursorilla. Exogeeninen histamiini vähentää depolarisaation indusoimaa histamiinin muodostumista ja vapautumista. Näiden vasteiden analyyseistä voitiin määritellä H3 reseptori farmakologisella tavalla. Autoregulaatiota todettiin aivojen eri osista, joiden tiedettiin sisältävän histaminergisiä hermopäätteitä. Pääteltiin että kaikissa terminaaleissa oli H3-autoreseptoreita. Histamiinin synteesin säätelyä havaittiin myös hypotalamuksen takaosassa. Tuberomamillaariset neuronit itse olivat herkkiä histamiinille ja H3- reseptorin agonistille, mitkä estivät niiden impulssivirran lähettämisen hyperpolarisoimalla, mitä seurasi kohonnut INPUT-resistenssi. Tämä saattaa viitata autoreseptoreitten olemassaoloon histaminergisten perikaryonien ja dendriittien tasolla.
- GALANIINI
Galanin, a putative co-transmitter of a subpopulation of histaminergic neurons, regulates histamine release only in regions known to contain efferents of this subpopulation; that is, in hypothalamus and hippocampus but not in cerebral cortex or striatum.
Aivoleikkeissä galaniini myös hyperpolarisoi ja se vähentää tuberomamillaaristen neuronien impulssivirtaa. Ei tiedetä jos galaniini- autoreseptorit moduloivat galaniinin vapautumista histaminergisistä hermopäätteistä. Muut oletetut histaminergisten neuroneitten co-transmitterit eivät onnistu vaikuttamaan histamiinin vapautumiseen aivoleikkeistä tai koe-eläimen aivokuoresta.
Histamiinin synteesi ja vapautuminen on estettävissä eri aivoalueilla autoreseptorien stimuloinnin lisäksi myös alfa2- adrenergisillä reseptoreilla, M1- muskariinireseptoreilla ja k-opioidireseptoreilla.
Muskariinireseptorit estävät myös endogeenisen histamiinin vapautumisen hypothalamuksesta. Koska tämäntyyppisiä säätelyjä on havaittavissa myös synaptosomeissa, niin kaikki nämä reseptorit edustanevat todellisia presynaptisia heteroreseptoreita. Päinvastoin histamiinin vapautuminen lisääntyy nikotiinireseptoreita stimuloitaessa koe-eläimen hypothalamuksessa ja m-opioidi reseptorilla hiiren aivokuoressa.
[3H]Histamine synthesis and release are inhibited in various brain regions by stimulation of not only autoreceptors but also a2-adrenergic receptors, M1-muscarinic receptors and k-opioid receptors . Muscarinic receptors also inhibit endogenous histamine release in hypothalamus . Since these types of regulation are also observed with synaptosomes, all of these receptors presumably represent true presynaptic heteroreceptors. In contrast, histamine release is enhanced by stimulation of nicotinic receptors in rat hypothalamus and by m-opioid receptors in mouse cerebral cortex.
Eräät molekulaariset mekanismit, jotka säätelevät histamiinin dynamiikkaa ovat edellen selvitämättä. Mitään histamiinin kuljettajaa ei ole löytynyt. on myös suljettu pois histidiinidekarboksylaasin suora feed back inhiboituminen histamiinista. Vaikka histidiinidekarboksylaasigeenin promoottori olikin jo analysoitu ja mahalaukussa ilmenevä transkriptionaalinen mekanismi tutkittu, näitä prosesseja ei oltu vielä 2000 mennessä selvitetty neuronista.
Some molecular mechanisms regulating neuronal histamine dynamics remain unclear. No histamine transporter could be found, and a direct feedback inhibition of histidine decarboxylase by histamine has been excluded . Although the promoter of the histidine decarboxylase gene was analyzed , and the transcriptional mechanisms regulating its expression in stomach were studied , these processes have yet to be elucidated in neurons.
Muutoksia histaminergisen neuronin aktiivisuudessa keho-oloissa
Histaminergisten neuroneitten aktiivisuus on vahvaa heräämisen (arousal) aikana. Koe-eläimellä oli pimeäjakson aikana hypothalamuksen histamiinin pitoisuus matala, mutta synteesi suuri, mikä viittaa siihen että neuronaalinen aktiivisuus lisääntyy aktiivin faasin aikana. Histamiinin vapautuminen hypothalamuksen etuosasta lisääntyi asteettain valoperiodin toisen jakson aikana ja maksimipitoisuus pysyi yllä aktiivin faasin aikana. Samanlaista löytöä oli kissalta ventrolateroposteriorisesta hypothalamuksesta. Neuronit, joilla oli ominaisuudet kuten noilla histaminergisillä neuroneilla, ilmensivät circadiaania rytmisyyttä impulssinlähetystahdissaan vaimentuen syvän hidasjaksoaaltoisen tai paradoksisen unen aikana. Tuberomamillaarinen histaminerginen neuroniaktiivisuus saattaa tulla inhiboiduksi GABA-ergistä reittiä, minkä alkuperä on ventrolateraalinen preoptinen alue, joka aktivoituu unen aikana.
Neurons with properties consistent with those of histaminergic neurons exhibited a circadian rhythm in their firing rate, falling silent during deep slow-wave or paradoxical sleep. Tuberomammillary histaminergic neuron activity could be inhibited by a GABAergic pathway, originating in the ventrolateral preoptic area, that was activated during sleep.
Syömisen indusoima lisä histaminergisten neuronien aktiivisuudessa on myös osoitettu hypothalamuksesta valvetilassa.
Histamiinin aineenvaihdunnan ja vapautumisen muutokset kehossa A. cerebri media-tukoksen jälkeen viittaavat siihen, että histaminerginen aktiivisuuskin lisääntyy aivoiskemiassa.
A feeding-induced increase in the activity of histaminergic neurons has also been shown by microdialysis performed in the hypothalamus of conscious rats (30). Changes in the metabolism and release of histamine observed in vivo after occlusion of the middle cerebral artery in rats suggest that the histaminergic activity is also enhanced by cerebral ischemia.
H3- autoreseptoreitten välittämä inhibitio on pääsäätelykeino fysiologisissa olosuhteissa histaminergisen neuronin aktiivisuudessa. H1 ja H2 ilmeisesti eivät osallistu tähän. Jos annetaan selektiivistä H3-reseptorin agonistia alenee histamiinin turn over ja vapautuminen. Jos annetaan H3 antagonistia lisääntyy histamiinin turn over ja vapautuminen kehossa ja histidiinidekarboksylaasi aktiivisuus kohoaa eri hiirikannoilla, mikä viittaa siihen, että nämä autoreseptorit ovat endogeenisen histamiinin toonisen stimulaation alaiset.
Inhibition mediated by H3-autoreceptors constitutes a major regulatory mechanism for histaminergic neuron activity under physiological conditions. H1 and H2 receptors are apparently not involved. Administration of selective H3 receptor agonists reduces histamine turnover and release, as shown by microdialysis . In contrast, H3-receptor antagonists enhanced histamine turnover and release in vivo and histidine decarboxylase activity in various strains of mice , suggesting that these autoreceptors were under tonic stimulation by endogenous histamine.
Histamiinin vapautumista koeputkioloissa estävät aineet, jotka stimuloivat presynaptista alfa2-adrenergistä tai muskariinireseptoria, alentavat histamiinin vapautumista ja turn over tapahtumaa keho-oloissa. Kuitenkaan näiden reseptoriantagonistien systeeminen anto ei yleensä lisää histamiinin vaihtumista, mikä viittaa siihen että heteroreseptorit eivät ole toonisesti aktivoituina perustilassaan.
Centraalisen nikotiinireseptorin ja 5-HT1A serotonergisen reseptorin aktivaatio estää histaminiin vaihtumista (turn over). Dopaminergisen D2 reseptorin aktivaatio lisää histamiinin vapautumista kehossa, mutta näiden reseptoreitten presynaptinen sijainti tulee sitten osoittaa.
Aivojen histamiini väheni myös nopeasti, jos administroitiin erilaisia huumeita tai lääkeaineita kuten etanolia, D9-tetrahydrocannabinolia, barbituraatteja ja bentsodiatsepiinejä . Viimeksimainitun yhdisteen vaikutus saattaa johtua niitten interaktiosta kehossa oleviin GABA-reseptoreihin GABA-hermonvälittäjäainetta sisältävien histaminergisten neuronien subpopulaation hermopäätteissä.
Jatkuu...
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar