Ihmiskunnan ihon ja hiuksen värivivahteista. Melaniinilajit

LÄHDE:Vuodelta 2009

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0365-05962009000600008&script=sci_arttext&tlng=en#fig06

Melaniinilajit

EUMELANIINI on liukenematon ruskea alkaalinen polymeeri. FEOMELANIINI on liukoinen kellahtava alkaalinen pigmentti. Feomelaniinin kaltaisia pigmenttejä voi tulla johdannaisina eumelaniinistakin käsin, koska eumelaniini voi oksidoitua metallijonien vaikutuksesta ja silloin voi tulla vaaleampaa liukoista pigmenttiä. TRIKROMI on eräs rikkipitoinen feomelaniinin johdannainen ja sitä voidaan havaita pieniä määriä punatukkaisissa ihmisissä.

• Eumelanin is an insoluble brown alkaline polymer, and pheomelanin is a soluble yellowish alkaline pigment. Pigments similar to pheomelanin, however, can be structurally derived from eumelanin, as it can be oxidized in the presence of metallic ions, resulting in a lighter soluble pigment. Another sulfur-containing pigment, derived from pheomelanin, which can be found in small quantities in red human hair, and is called trichrome.

Melanogeneesin kolme vaihetta

Täten MELANOGENEESISSÄ on kolme eri vaihetta. Ykkösvaihe on Cys-DOPA:n muodostus, mikä riippuu cysteiinin läsnäolosta. Toinen vaihe on Cys-DOPA:n oksidaatio ja FEOMELANIININ tuotto, mikä taas riippuu CYS-DOPA-määrästä ja viimeinen vaihe on EUMELANIININ muodostus, mikä voi alkaa vasta kun suurin osa Cys-DOPA- määrää on kulunut. Kuitenkin näyttää siltä että EUMELANIINIA voi saostua edeltä muodostuneen FEOMELANIININ päälle ja FEOMELANIININ ja EUMELANIININ suhde määräytyy tyrosinaasientsyymistä ja cysteiiniaminohapon saatavuudesta.

• In this manner, melanogenesis has three different and important steps. The first step is the production of cysteinyldopa, which continues as intense as the quantity of cysteine present. The second step is the oxidation of cysteinyldopa to form pheomelanin, a process that depends on the quantity of cysteinyldopa present. And the third and last step is the production of eumelanin, which only starts after the depletion of most of the cysteinyldopa. However, eumelanin seems to deposit on pre-formed pheomelanin and the ratio between pheomelanin and eumelanin is determined by the activity of tyrosinase and availability of cysteine.

Ultraviolettisäteily, UVR ja melaniini

EUMELANIINI absorboi ja hajoittaa UV-valoa ja vaimentaa UV- läpäisevyyttä iholla ja vähentää auringon haittavaikutuksia. Toisin sanoen ne ihmiset, joilla on enemmän pigmenttiä, ovat vähemmän auringonpolttamia ja ruskettuvat paremmin kuin ne, joilla on valkeammat ihon laadut.Toisaalta taas FEOMELANIINILLA on suurempi taipumus kehkeyttää vapaita radikaaleja UV-säteilystä, joka pystyy vahingoittamaan DNA.ta ja tästä johtuen lisäämään UV-säteilyn fototoksisuutta. Tämä selittää, miksi vaaleaihoiset, joilla on suurempi määrä FEOMELANIINIA, ovat suuremmassa vaarassa saada UV-säteilyn aiheuttamia epidermaalisia vaurioita, neoplasmat mukaanlukien.

• Eumelanin absorbs and disperses ultraviolet light, attenuating its penetration on the skin and reducing the harmful effects of the sun. In other words, people with more pigmentation tend to get less sun burnt and to tan more than those who are lighter skinned.

• Pheomelanin, on the other hand, has a great potential to generate free radicals in response to UVR, which are capable of causing damage to DNA, and, in this manner, may contribute to the phototoxic effects of UVR. This explains why people with light skin, who have relatively high quantities of pheomelanin, are at greater risk of ultraviolet-induced epidermal damage, including neoplasms.

Melanosyyttisolu tuottaa melaniineja

Yksilön MELANOSYYTIT syntetisoivat EUMELANIINEJA ja FEOMELANIINEJA ja niiden suhde määräytyy monen eri tekijän keskeisestä tasapainosta, mm. pigmenttientsyymien ilmenemisestä ja tyrosinaasientsyymistä ja solun spesifisistä redusoivista aineista

.

• Individual melanocytes typically synthesize eumelanins and pheomelanins, and their rate is determined by a balance of variables, including the expression of pigment enzymes and the availability of tyrosinase and specific reducing agents in the cell.

Melanokortiinireseptori , MC1-R

MELANOKORTIINI 1 reseptori (MC1-R) kontrolloin EUMELANIININ ja FEOMELANIININ määriä melanosomien sisällä. Tämä suhde on tärkeä määräävä tekijä ihmisen herkyydessä auringolle. Mahdollisesti kuitenkin on totaali melaniinin tuotanto on vielä tärkeämpi seikka kuin melaniinityyppien keskeinen suhde. MELANOSYYTIT, jotka ovat peräisin vahvasti pigmentoituneesta ihosta, omaavat suuremman määrän totaalimelaniinia ja myöskin suuremman määrän EUMELANIINIA kuin vaaleamman ihotyypin melanosyytit.Ihon totaali-MELANIINI on tulos FEOMELANIININ ja EUMELANIININ monomeerien kombinaatioista ja näiden kahden välinen suhde määrää ihon ja hiusten värin lopullisen fenotyypin.EUMELANIININ väheneminen ja FEOMELANIININ hallitsevuus kuten punahiuksisissa ihmisissä säätyy pääasiallisesti MC1-R tietä.

• Melanocortin 1 receptor (MC1-R) controls the amount of eumelanin and pheomelanin inside melanosomes. This proportion is an important determinant of sun sensitivity in humans. However, probably the total quantity of melanin produced is even more important than the ratio of the types of melanin.

• It is known that melanocytes derived from intensely pigmented skin present greater quantity of total melanin and also a greater rate of eumelanin than the melanocytes derived from light skins.

• Total skin melanin is the result of a combination of monomers of pheomelanin and eumelanin and the proportion between the two determines the final phenotypical expression of skin and hair color.

• A reduction in eumelanin and the predominant presence of pheomelanin, as in red-haired people, are regaled chiefly by MC1-R.

Konstitutiivinen ja fakultatiivinen ihon väri

Normaalin ihon värin perustana on melaniinipigmentaation kaksi tyyppiä.Konstitutiivinen, rakenteellinen ihon väri tarkoittaa geneettisesti määräytynyttä terveen ihon väriä (joka ei ole hankittu UVR- altistuksesta) ja tällä konstitutiivisella ihonvärillä on avainosuus ihmiskunnan fotoprotektiossa UV-säteilyä vastaan, kun sitä tulee avaruudesta ja se saavuttaa Maan. Ihon väri voi toimia DNA-vaurioitten minimoijana, sillä DNA vauriot voivat johtaa ihosyövän lisääntymiseen. Fakultatiivinen ihon väri tarkoittaa sitä ihonväriä, joka johtuu auringonsäteilystä tai jonka aiheuttaa erilaiset pigmenttitaudit ja se heijastaa geneettisesti määräytynyttä ruskettumiskykyä vasteena UV-säteilylle. Siinä mielessä rusketuksen taso on geneettisesti määräytynyttä ja on perustana normaalin ihon jakamiseen eri fototyyppeihin sopeutumisvasteen mukaan.

• Two types of melanin pigmentation are the basis for normal skin color. Constitutive skin color is the genetically determined color of healthy skin not exposed to UVR and it plays a key role in photoprotection against the UVR that reaches the Earth, thus minimizing the damages to DNA that may lead to the emergence of skin cancer.
• Facultative skin color is the more intense skin color resulting from sun exposure or pigmentary diseases and reflects the genetically determined tanning capacity in response to UVR. In this manner, the "tanning" level is genetically determined and is the basis for the division of normal skin in adaptive response patterns called phototypes.

Melanosyytti, melanosomi, keratinosyytti, tuma ja DNA

Kun MELANIINI on syntetisoitunut valmiiksi ja MELANOSOMIT ovat täynnä tätä pigmenttiä, ne injisoituvat KERATINOSYYTTIEN sisälle omassa epidermaalisessa melaniiniyksikössään MELANOSYYTIN dendriittisen ulokkeen kautta (cytosiiniaktiivisuus). 

Kun MELANOSOMIT ovat saapuneet KERATINOSYYTIN sisään ne tapaavat levittäytyä sytoplasmaan tuman päälle alkaen suojata tumaa ultravioletilta säteilyltä. Arvellaan myös, että näiden solujen sisällä ollen pigmentti toimii myös valon tuottamien vapaitten radikaalien pyydystäjänä aina pyrkien suojaamaan solun DNA:ta.

• After the complete synthesis of melanin, melanosomes filled with this pigment are injected in the interior of keratinocytes in the corresponding epidermal melanin unit through the dendritic extensions of melanocytes (cytocin activity). Once inside keratinocytes, melanosomes tend to spread through the cytoplasm, over the upper part of the nucleus, so as to protect it from ultraviolet radiations. It has been suggested that the pigment inside these cells also works as a scavenger of photoproduced free radicals, always striving to protect cell DNA.

Melaniinin fotoprotektiivisuus ja melanooman vaara

Ihmisen ihon MELANIININ fotoprotektiivinen tehtävä on hyvin dokumentoitu asia. Se tapahtuu siten, että MELANIINI absorboi ja hajoittaa sekä UV-valoa että näkyvää valoa. Tämä absorptio lisääntyy lineaarisesti 720- 620 nm alueella ja sitten exponentiaalisesti lyhemmillä aalloilla 300- 600 nm. MELANIINI omaa suurta affiniteettia DNA.ta kohtaan ja voi muodostaa reaktiivisia happilajeja vasteena UV A säteilylle. Vaaleaihoisilla joilla on korkeampi MELANOM-insidenssi  johtuen huonommasta luonnollissta suojasta sekä myös lisääntyneestä mutatoitumisesta, mikä edistää FEOMELANIININ ja /tai MELANIININ välituotteiden muodostumista.On havaittu ultra-struktuuritutkimuksissa, että tumman iho muodostamat EUMELANOSOMIT ovat aivan intakteja epidermiksessä UV-säteilytyksen jälkeen, mutta vaalean ihon melanosomit eivät jää vaikuttumatta sellaisesta säteilytyksstä.

• The photoprotection properties of the melanin of human skin have been well documented and take place through the absorption and dispersion both of ultraviolet light and visible light. This absorption increases linearly at the range of 720-620 nm and then exponentially through shorter waves (300-600 nm).

• Melanin has great affinity for DNA, and is capable of producing reactive oxygen species in response to ultraviolet radiation A. In people with light skin, the greater incidence of melanomas seems to result not only from poor natural protection, but also from increased mutations promoting the formation of pheomelanin and/or melanin intermediates.

• Ultra-structural studies revealed that eumelanosomes, which are usually produced by dark skins, remain intact on the epidermis after exposure to UVR, whereas in light skin, no intact melanosome can be detected after this radiation.

Melanosyyttien säätely

MELANOSYYTTIEN melaniinin tuotannon määrää ja laatua säätelevistä tekijöistä tärkeimmät ovat

UVR,

-MSH (- tyyppinen   melanosyyttejä stimuloivaa hormoni eli melanokortiini)

ASP ( AGOUTI signaloiva proteiini)

MC1- reseptori.

• The main factors that regulate the quantity and quality of the melanin produced by melanocytes include UVR, -MSH ( -type melanocyte stimulating hormone or melanocortin), ASP (AGOUTI signaling protein), and MC1-R

 Pigmentoitumisen hormonaali tausta

• Ihmisihon pigmentoituminen on vahvasti hormonien kontrolloima seikka.Vuonna 1967 esitettiin tästä selvitys myös ihmisellä.
  Hormonit alfa-MSH ja beeta-MSH -injektiot aiheuttivat ihon tummenemista, kohonnutta melanogeneesiä epidermaalisissa melanosyyteissä ja lisääntynyttä melanosomien kulkeutumista keratinosyytteihin ilman UV-säteilyäkin Siis ihmis-ihon hyperpigmentaatiota saatiin aikaan injisoimalla adrenokortikotrooppista hormonia ACTH.
  
  
• α-MSH and MC1-R- The melanin pigmentation of human skin suffers intense hormonal control. In 1967, Snell summarized the prevailing consensus about hormonal action on the melanocytes of mammals, particularly humans.

• Injections of α-MSH and β-MSH in human individuals produced a darkening of the skin resulting from the high melanogenesis inside epidermal melanocytes and increased transportation of melanosomes derived from melanocytes, to keratinocytes, without the need of exposure to UVR. Hyperpigmentation of the skin is also seen when human individuals were injected with high doses of adrenocorticotropic hormone (ACTH).

Pro-opiomelanokortiini

Alfa-MSH on tridekapeptidi, jonka 13 ensimmäistä aminohappoa ovat samat kuin ACTH-hormonilla. POMC, pro-opiomelanokortiini, jota on aivolisäkkeessä, voi pilkkoutua proteolyyttisesti, mistä seuraa monia sivutuotteita kuten alfa-MSH. Tätä POMC peptidiä ilmenee muuallakin kuten aivoissa ja ihossa ja se voi pilkkoutua muillakin tavoilla, mutta näistä peptideistä ensimmäinen oli tuo ihosta löydetty alfa -MSH

• α-MSH is a tridecapeptide with a sequence identical to the first 13 amino acids of ACTH. The proteolytic cleavage of proopiomelanocortin (POMC), on the pituitary gland, is responsible for the origin of many byproducts, including α-MSH. It is also known that POMC is expressed and suffers cleavage in other places, including the brain and skin. α-MSH was the first of the peptides derived from POMC to be identified on the skin.

Ihmisen pigmentoitumisen geenitaustasta

Ihmisen KERATINOSYYTIT  pystyvät syntetisoimaan alfa-MSH ja beeta- MSH peptideitä fysiologisia määriä. Alfa-MSH muodostuu myös MELANOSYYTEISSÄ ja Langerhansin soluissa. Nämä peptidihormonit suorittavat parakriinista säätelyfunktiota melanosyyteissä. On havaittu, etta yli 120 geeniä säätelee pigmentoitumista. Kuitenkin Alfa-MSH vaikutukset välittyvät MC1-R teitse, jota ilmenee melanosyyttien pinnalla ja tätä pidetäänkin pigmentoitumisen avainkohtana. Sitä esiintyy myös muissa soluissa kuten monosyyteissä, neutrofiileissä, gliomasoluissa, astrosyyteissä, makrofageissa, fibroblasteissa, endoteliaalisoluissa ja keratinosyyteissä. Koska reseptoria MC1-R esiintyy laajalti kudoksissa, sillä lie osallisuutta moniin biologisiin funktioihin.

• Human keratinocytes are capable of synthesizing α-MSH and β-MSH at physiological quantities. α-MSH is also produced in melanocytes and Langerhans cells. Evidences indicate that these hormones play a paracrine role in the regulation of the functions of melanocytes. More than 120 genes have been identified and seem to regulate pigmentation; however, the effects of alfa -MSH are mediated by MC1-R, which is expressed on the surface of melanocytes, and is considered the key point for pigmentation. It is also present in other cells like monocytes, neutrophiles, glioma cells, astrocytes, macrophages, fibroblasts, endothelial cells, and keratinocytes. As MC1-R has a wide tissue distribution, it probably is associated to a large number of biological functions.

Historiaa MC1-R reseptorista ja geenistä

Vuonna 1992 MC1-R reseptori kloonattiin. Geenin mutaatio aiheutti koe-eläimissä turkin värin muutoksen. Vuonna 1995 samanlaista assosiaatiota todettiin reseptorimuutosten ja ihon ja hiusten värin variaatioitten kesken ihmisillä.

Vaikka on identifioitu yli 100 eri geenilocusta toimivan pigemntaation taustana, niin MC1-R on päädeterminantti pigmentaation fenotyypissä. Koe-eläimien resessiivisissä mutanteissa oli kellahtavia tai feomelanoottisia turkkeja ja luonnollisissa esiintyi mustanruskeita tai eumelanoottisia turkkeja.

1990-luvun varhaisvaiheissa pystyttiin MSH reseptori kuvaamaan. Silloin se nimettiin MC1-R:ksi ja sen antagonisti merkattiin ASP:ksi (AGOUTI signaling protein) Monta vuotta tunnettiin kaksi kohtaa jotka osallistuivat eumelaniinin ja feomelaniinin kvalitatiiviseen ja kvantitatiiviseen säätelyyn ja tiedettiin, että follikkelit tuottivat ASP:ia ja se toimi follikulaarisissa melanosyyteissä estämällä eumelaniinin synteesiä. Ennen kloonausta oli havaittu farmakologisissa ja fysiologisissa tutkimuksissa kaksi melanokortiinireseptoria, MSH. ja ACTH-reseptorit

• In 1992, Mountjoy et al. from the Oregon University of Health Sciences, in Portland, reported they had cloned an MC1-R hormone receptor, in humans and rats. They also demonstrated that mutations in the gene of this receptor caused hair color changes in rats. In 1995, Valverde et al. reported a similar association between abnormal forms of the receptor and variations in the skin and hair color of people.

• In spite of the identification of more than 100 loci involved in the pigmentation of vertebrates, MC1-R is the chief determinant of the pigmentation phenotype. The extension of its locus was first identified in rats based on hair color changes. Recessive mutants had yellowish or pheomelanotic hair, while wild-type rats had dark/brown or eumelanotic hair.

• In the early 90's, molecular structure of the MSH receptor was described; it was then called MC1-R and its antagonist, AGOUTI signaling protein (ASP). For many years, two loci were known to be involved in the qualitative regulation (eumelanin and pheomelanin) and quantitative regulation of the pigmentation of mammals, and ASP was produced in the follicles and acting in follicular melanocytes through the inhibition of the synthesis of eumelanin.Before cloning, two melanocortin receptors, MSH and ACTH receptors, were discovered in classical pharmacological and physiological studies.

Melanokortiinisysteemi

MELANOKORTIINISYSTEEMI käsittää monenmuotoisia MSH peptideitä ( alfa, beeta, gamma) ja ACTH sekä melanokortiinireseptoriperheen, jossa on viisi jäsentä ja ne ovat G-pproteiiniin linkkiytyneitä, omaavat seitsemän transmembraanista domaania sekä ASP:n

• The melanocortin system consists of peptides with many forms of MSH (alpha, beta and gamma) and ACTH; a family with five melanocortin receptors, linked to protein G was described, with seven transmembrane domains (seven passages through the membrane) and ASP.

Melanosyyttien reseptori MC!-1

MC1-R oli ensimmäinen alfa- MSH-reseptori , mikä kloonattiin ja eristettiin melanoomasolukannasta. ihmisen MC1-R geeni sijaitsee kromosomissa 16q24.3 ja koodaa 317 aminohapon proteiinia. (Se on GPCR reseptoriperheeseen kuuluva)-Sillä on korkean affiniteein sioutumiskohtia melanosyyteissä. Siihen kiinnittyy myös ACTH, beeta ja gamma MSH.

Tämä on hyvin polymorfinen geeni valkoihoisissa ja geenivariaatioihin liittyy vaalea iho ja punaiset hiukset ja heikompi kyky kestää UV-säteilyä.

Nykyään juuri tämä geeni on pääasiallinen merkitsijä malignin ihoneoplasman epäilyissä , koska geenivariantit ovat assosioituneet lisääntyneeseen melanoomariskiin ja non-melanooma ihosyöpiin.

Geeni MC1-R variaatioita on erittäin runsaasti kaukaasialaisissa ja ne merkitsevät pigmenttityypissä Punaiset hiukset ovat liittyneet eräisiin alleeleihin, mutta samat genotyypit voivat kuitenkin ilmentää erilaisia hiusten värejä väestösä riippuen.

MC1-R on osoitettu ihmisihon normaalirauhasista ja hiusfollikkeleista, sekä myös ihon poikkeavuuksista ja neoplasmoista.

Useimmissa vaaleaihoisissa, jotka eivät rusketu, esiintyy variaatio klassisen MC1-R siinä geenisekvenssissä, mikä normaalisti määrää tumman ihon ja ruskettumishelppouden. MC1-R reseptorin funktionaalinen vähentyminen ja sen seurauksena melanotropiinin indusoiman tyrosinaasientsyymin aktiivisuuden ( ja eumelanogeneesin) väheneminen saattaa olla avain feomelaniinin syntetisoitumiseen ihmisen melanosyyteissä. Punatukkaisilla ja vaaleaihoisilla on juuri tätä feomelaniinia hallitsevana hiuksissaan ja ihossaan ja samalla eumelaniinin muodostumiskyky on alentunut.

Täten melanosyyttien reseptori MC1-R on epäilemättä tärkeä elementti nisäkkäitten pigmentaation säätelyssä ja samalla mitä polymorfisin. Variantti geenisekvenssi löytyy yli 80%:ssa punahiuksisia ja vaaleaihoisia ja alle 20%:ssa ruskeaihoisia ja mustaihoisia ja alle 4 %:ssa niistä, jotka ruskettuvat helposti.

• MC1-R was the first ?-MSH receptor that was cloned and was isolated from a melanoma cell strain. Human MC1-R gene is located in chromosome 16q24.3 and has a reading frame of 951 base pairs that codify a protein with 317 amino acids.
• The human protein sequence shows all the characteristics of the receptors coupled to protein G, including the presence of seven transmembrane fragments and two sites of potential N-glycosylation.
• The occurrence of specific high-affinity binding sites in most of the human melanocytes was already known, even before the MC1-R gene was cloned. However, the number of binding sites is variable, and it can be as low as a few hundreds per cell, as detected by Scatchard's analysis using radiomarked probes. Not just α-MSH, but also ACTH, β and γ MSH³⁴ bind to MC1-R.

• It is then a highly polymorphic white gene population and these gene variations are associated with light skin and reddish hair and act in the reduction of the ability of the epidermis to respond to UVR.

• Today, the MC1-R gene is considered one of the main markers of susceptibility to malignant skin neoplasms, as gene variants are associated to an increased risk of melanoma and non-melanoma skin cancers.
• (Other studies demonstrated that solar ephelis and lentigines are different types of pigmented lesions that present significant differences in their etiologies, but gene variants

• of MC1-R are a necessary factor for the development of ephelis, while they play a less important role in the case of lentigines.)

• Variations related to gene MC1-R are exceptionally high among Caucasians and have a significant impact on the pigment phenotype of this ethnic group. Red hair has been related to some alleles, but recent studies indicate that the same genotypes may express different hair colors depending on the population.

• MC1-R is abundantly expressed in human and rat melanoma cells, and at significantly lower levels in rat melanocytes. More recently, it has been demonstrated in normal glands of human skin and hair follicles, as well as in skin malformations and neoplasms.

• In most individuals with light skin, who do not tan, there is a variation in the gene sequence of classical MC1-R, which normally determines dark hair and ease to tan. In individuals with reddish hair and light skin that have a predominance of pheomelanin in the hair and skin and/or reduced ability to synthesize eumelanin, a functional reduction of MC1-R with a resulting decrease in the melanotropin-induced tyrosinase activity, associated with eumelanogenesis, can be the key in the promotion of pheomelanin synthesis inside human melanocytes

• In this manner, the MC-1R of melanocytes is undoubtedly an important element in the regulation of pigmentation in mammals, but also one of the most polymorphic. Variant gene sequences are found in more than 80% of people with red hair and light skin, in less than 20% of individuals with brown or black hair and in less than 4% of those who respond easily to tanning.

Alfa-MSH signalointi

Alfa-MSH signaloi MC1-R teitse aktivoiden adenylsyklaasin (AC) ja lisäten solunsisäistä cAMP signaalivälittäjää. Tämä johtaa tumman eumelaniinipigmentin muodostumiseen. On vielä tuntematon seikka, jos MC1-R osallistuu muihinkin signaaliteihin, mutta sen aktivoituminen vaikuttaa feomelaniinin ja eumelaniinin tuoton suhteellisiin määriin ja aktiviteetin vaje aiheuttaa punaista tai keltaista tukkaa.

• α-MSH signals through MC1-R, activating adenyl cyclase (AC) and increasing intracellular cyclic adenosin monophosphate (AMPc), resulting in the production of dark eumelanin pigment (Figure 6). Whether MC1-R is involved in other signaling pathways, still remains unknown, but the activation of MC1-R influences the relative quantities of pheomelanin and eumelanin produced, and its activity loss is associated to red or yellow hair.

Redigeeraan uudestaan tämän sivun 29.6.2017