Parkinsonin taudista lyhyesti

Ruotsissa sairastunee parkinsonin tautiin 1000- 2000 ihmistä vuosittain ja parkinsontautia potevia lienee 15 000- 20 000 henkilöä Tavallisin sairastumisikä on 50- 60 vuotta Kyseessä on sopamiiniratojen spektrin sellainen häiriö, joka koskee tahdon liittämistä tahdonalaiseen toimintaan kuten liikkumiseen.
Tällainen häiriö on peräisin hyvin pienestä aivo-alueesta ja koskee striatum- ja substantia nigra- aluetta, joka edellä näkyy lähdekuvissa. Tässä tumakerykelmässä on monenlaisia kerroksia ja niitten keskeisiä valinnallisia vaihteita, joista jokin linkki ei toimi jostain syystä neuronin saatua vaurio. Syytä tähän ei tiedetä eikä ole keinoja parantaa tautia kokonaan. Mutta toisaalta tiedetään että vanhanaikaiset psyykken lääkkeet vaurioittivat myös saman alueen palautumattomasta eikä ylipäätänsä tiedetty, miten ne vaikuttavat; ja näitä extrapyramidaalisia oireita kehittyi.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/fe/Medulla_spinalis_-_tracts_-_English.svg
Myös aivoverenkierron katastrofien jälkeen voi extrapyramidaalisia oireita kehittyä (EPS) sekundäärisesti. Lääkkeissä ja hoitomentelmissä on pyritty sellaisiin, jotka eivät vaurioita keskushermostoa, muta tärkeintä on tuntemattomien lääkkeiten käyttämättä jättäminen ja turhien lääkkeitten välttäminen. Myös narkotikat jättävät jälkeensä korjaamattomia extrapyramidaalisia vaurioita luonnollisestikin, koska ne uuvuttavat neuronijärjestelmät ja moni on suoranainen neurotoksiini.

Olisi hyvä, jos voitaisiin löytää varhainen diagnosointimahdollisuus jollain tavalla ja sitten suuntautua ennaltaehkäisevälle linjalle.

Kuten aivojen sisällä kaikissa releissä ja tumakkeissa on hyvin paljon informaatiota kulkemassa pienessä tilavuudessa (aivan kuin tietokoneissa jotka ovat kaikkein moderneimpia ja joita parempia sittenkin aivot ovat dynaamisesti funktionaalisempiamitä tulee käytännön järkeen) niin juuri basaaliganglioidenkin liikuntaa joustaviksi tekevissä releissä on myös tiivis sisäinen integraatio, jota kuumeisella kiirellä kaikin tavoin yli puoli vuosisataa koetetaan kartoittaa monipuolisesti ja sen lisäksi löytää jotain uutta spesifistä lääkettä tai strategiaa, joka ei vahingoita.

1950- 1960 luvuilla oli alettu huomata etua apomorfiinimolekyylistä Parkinsonin taudissa.
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9f/Apomorphine_Structural_Formulae.png/250px-Apomorphine_Structural_Formulae.png
Sitä oli käytetty tablettimuotoisena joissain päin maailmaa. Mutta sitten kun alettiin hahmottaa DOPAMIININ terapeuttinen merkitys, alettiin antaa L-DOPA muotoista molekyyliä 1960-luvun loppupuolelta alkaen ja silloin väheni apomorfiinin käyttö lääkkeenä. L-DOPA muoto pääsee veriaivokynnyksen yli aivojen puolelle ja muuttuu siellä vasta dopamiinimuotoiseksi. Dopamiinina ei sitä voida antaa. L-DOPA kilpailee isojen neutraalien aminohappojen(-> LNAA) kanssa aivoihin pääsystä.

Apomorfiini toimi dopamiiniagonistina, vaikka se oli alunperin antiemeetti. Se pystyi vaikuttamaan sekä presynaptisiin että postsynaptisiin dopamiinireseptoreihin edullisesti. Se stimuloi molempia reseptoreita D1 ja D2. Sivuvaikutusten luettelo ei ole lyhyt, mutta liikuntakyvyn äkkinäinen palaaminen on arvostetumpi asia.

Eräs toinen lääke Bromokriptin stimuloi vain D2 dopamiinireseptoria.
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/72/Bromocriptine.svg/280px-Bromocriptine.svg.png

Dopamiinin erityksesta oltiin kovin kiinnostuneita siihen aikaan kun luin neurologiaa. Professorimme Urpo Rinne oli täällä erityisalalla hyvin edistyksellinen. Asia oli vallannut tämän dosentin , sittemmin professorin , kyllä täysin. Ja miten hän kertoi aivojen anatomisesta rakenteesta , havainnoistaan ja hypoteeseista. Hän oli tosiaan kotonaan aivossa, voi sanoa.

Muistan kun olin Porisssa töissä 1974. Silloin lääketehtaat etsivät sairaalalääkäreitä, jotka tulisivat mukaan parkinsonpotilaiden uuden lääkkeen dekarboksylaasin testaamiseen.
http://www.medical-look.com/molecular/sinemet.gif

Yleensä Parkinsonin taudin lääkitys aloitettiin 1990-luvulla L-DOPA lääkityksellä ja dekarboksylaasin estäjällä (Sinemet, Madopark) ja usein kombinoidaan varhain dopamiiniagonistiin bromokriptiiniin (Pravidel) ja MAO-B-estäjään selegilin( Eldepryl).
http://t2.gstatic.com/images?q=tbn:wWqWx9aIJ2CnRM:http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1c/Selegilin-Structural_Formulae.png

Mutta tauti tapaa kuitenkin progredioitua ja alkaa tapahtua fluktuaatioita L-dopa-annoksissa ns. ON- OFF-oireilua, joka on tahtoelämältään terveelle ihmiselle suuri haitta ja tekee ahdistuneeksi, koska liikeen suorittamiseen asetettu tahtoenergia toimii vasta stressin, endomorfiinien aktivoitumisen ja ahdistuksen samansuuntaisenergian avulla ja sittenkin viiveellä. Tällainen johtaa potilaita depressioon.

Tätä vaikeaa vaihetta koetettiin ylittää esim pienemmillä ja useammilla L-DOPA annoksilla ja lääkekombinaatioin mutta moni on silti motorisesti kovin ahtaalla ja uusien strategioitten tarve on ollut huutava, kirjoitti Ruotsin Lääkärilehti vuonna 1991 asiasta.

Apomorfiinilla oli paljon sivuvaikutuksia kun sitä annettiin aikoinaan: pahoinvointia, oksenteluja, hypotensiota ja sedatoivaa vaikutusta. Mutta kun kombinoitiin perifeerinen dopamiiniantagonisti domperidoni( Motilin) helpottui apomorfiinin käyttäminen.
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/04/Domperidon.svg/265px-Domperidon.svg.png

Todellisen parkinsontaudin saa helpoiten diagnosoitua juuri apomorfiinitestillä, koska siitä seuraa dopaminerginen vaste ja kaikkien oireitten hyvin nopea poistuminen vähäksi aikaa.
Sen lisäksi, että se toimii diagnostisena testinä, sitä voidaan antaa parenteraalisesti pitkäaikaisestikin ja täten sammuttaa parkinsonismille tyypillistä oireistoa.

Vuonna 1991 kirjoitettiin Lääkärilehdessä että sillä hetkellä oli kaikkein tehokkainta hoitoa apomorfiini kombinoituna domperidoniin ja niistä oli kaikkein vähiten sivuvaiktuksia parenteraalisestikin.

• Dopamiininkaltaisia ominaisuuksia

APOMORFIINI muodostuu käsiteltäessä morfiinia suolahapolla, jolloin morfiinimolekyyli kerrostuu uudella tavalla siten että tietty dopamiinin kaltaisuus ilmenee. Samalla kaikki morfiinille tyypilliset ominaisuudet katoavat.
APOMORFIINI on väritön vesiliuoksessa ja pH on 4-5. Se on valoherkkää ja värjäytyy vihreäksi hapesta ja ilmasta. Sen hajoamistuoteet ovat biologisesti inaktiiveja ja toksisempia kuin lähtöaine.
Potilaat pistävät apomorfiininsa ihonalaisesti tai sitten saivat sen infuusiona. Muistakin annostusmuotoja oltiin tutkimassa 1990- luvulla.
Apomorfiini puolittuu viidessä minuutissa ja eliminaatiofaasi on 33 minuuttia. Absorptiossa on suuria eroja eri yksilöitten välillä, muta ei samassa yksilössä. Samaa pätee parkinsonoireistoonkin. Vaikutus tuli esiin 5- 15 minuutin päästä ja kestää 30- 150 minuuttia. Terapialla oli hyvä teho kipuihin ja dystoniaan ( OFF- faasiin). Infuusiohoidolla pyrittiin optimaaliseen liikkuuvuuteen välttäen yliliikkuvuutta.

Useita vuosia siten oli Göteborgin kaupungissa yleisöluento parkinsonismin lääkehoidosta ja silloin otettiin apomorfiini jälleen esille uudella innolla.
Mutta mitään erityisiä uusia löytöjä varsinaisesti ei oltu tehty taudin etiologiasta tai uusista terapiamahdollisuuksista.PAitsi että neurokirurgian ala on versonut suuresti. (Kts. Mayo klinikan teksti).

Kuitenkin minusta vaikuttaa kovin yksipuoliselta puhua vain dopamiiniradoista ikäänkuin ei muuta aivoa oikeastaan olisikaan.
Tällainen ferventti fokusoiminen dopamiinirataan ja juuri dopamiiniväliaineen suoraan antamiseen ja suoriin vaiktuksiin dopaminergisessä tasossa antaa vaikutuksen siitä että jotain olennaista tietoa koko etiologiasta puuttuu.

Mitä ovat nykytuulet tältä alueelta?
COMT- estäjiäkin on tullut.Kuten tiedetään, melkoisen riidan ja kohun aiheutanut aine Suomessa.Otan suoraan netistä sitaatin.

A COMT inhibitor is a drug which inhibits the action of catechol-O-methyl transferase. This enzyme is involved in degrading neurotransmitters.

COMT inhibitors are used in the treatment of Parkinson's disease.

Pharmaceutical examples include entacapone, tolcapone, and nitecapone. Entacapone is only peripherally active, whereas both tolcapone and nitecapone are active in both the periphery and central nervous system. Tolcapone and nitecapone are known to be hepatotoxic, whereas entacapone is not.

KOMMENTTI: Jos nyt palaa katsomaan fenylalaniini aineenvaihdunnallista karttaa, huomaa missä on COMT entsyymin(1) vaikutuskohta sijaitsee. Se voi olla kaksiteräinen seikka, sillä muostostuva MT3, jonka muodsotusta se estää tai viivyttää tai siirtä, olisi neuroniprotektiivinen vasodilatoiva molekyyli.

• Treatment in Arizona
• Treatment in Florida
• Treatment in Minnesota

Olisiko histaminergisen neuronijärjestelmän taholta löydettävisäs takatietä vaikuttajia dopamiininjärjestelmään?

Nykyinen tapa lähestyä ongelmaa on kuin mennä haavaan ja haavassa ollen alkaa sulkea haavaa.
Muta niin joskus joutuu tekemään, kun ei ole ehjää missään lähellä.

Oletan kuitenkin että on olemassa toinen tie, toinen strategia, missä lähestytään haavaa kaukaa, terveellä pohjalla ja epäsuorasti vaikutetaan haavan pieneneminen, leesion väheneminen tai leesion etenemisen pysähtyminen, muta siinä on edellytyksenä että kaikki dopamiinihermotradat eivät vielä ole tuhoutuneet. Niitä tuskin saa differentioitumaan muista soluista vaikka se olisi käytännössä teoreettiseti mahdollista esim NA neuroneista, joissa sammutetaan entsymaattinen jatkotie dopamiinista eteenpäin, kun osataan interferenssitekniikka.



.