Aminohapoista pyrimidiiniä

PURIINI-molekyylin työpari on PYRIMIDIINI. Ne ovat parit kuin LEGO-periaatteella, sopivat vastakkain DNA ja RNA ketjuissa nukleotidimuodoissaan.
Muodostuu A-T pareja ja G-C pareja DNA:n alueella ja A-U pareja RNA alueella.
Pyrimidiinitumia on U,T ja C- nukleotidissä.

• Miten pyrimidiini syntetisoituu?

Luonnollisesti sitä täytyy muodostua myös yhtä helposti "omasta takaa" kuin puriiniakin, koska syntetisoitumistarve on suuri. Synteesiaineitten tarvitsee myös heijastaa hyvää materiaalin läsnäoloa, sellaista yleishyvinvointia, mistä jää orgaanista typpeä sisältävää molekyyliä paljon jotta kasvu ja kehon uudistuminen voi olla hyvässä käynnissä.

Virtsanmuodostuksesta, jätteitä poistettaessa voi keho tallentaa molekyylejä, joista saadaan karbamyylifosfaattia.

Karbamyyliaspartaatin muodostuminen on pyrimidiinisynteesin alkuaskel(1).
Se on toiselta nimeltä ureidomeripihkahappo ( ureidosuccinic acid).

Sitten tapahtuu renkaan sulkeutuminen(2. askel) ja molekyylin nimi on dihydro-oroottihappo (dihydroorotic acid).

Tämä oksidoituu oroottihapoksi, orotic acid ( 3. askel)

Seuraavassa askeleessa muodostuu PRPP molekyylin kanssa reaktiossa( 4. askel) nukleotidirakennetta orotidiini- 5´- fosfaatti.

Orotidiinifosfaatin dekarboksylaatio ( 5. askel) tuottaa primäärin pyrimidiinin, URIDIINI-5´FOSFAATIN (UMP), uridyylihapon. Siinä on riboosi-sokeri.
(Valmiita U nukleotidejä voi esiintyä RNA:ssa).

Jos tämä tuote aminoituu, muodostuu cytidyylihappo (CMP, cytidiinifosfaatti)

Jos tapahtuu konversoituminen deoxyriboosiyhdisteeksi dUMP, sen metyloituminen tuottaa TYMIDYYLIFOSFAATTIA, tymidyylihappoa TMP. (Valmiita T nukleotidejä esiintyy DNA:ssa).

dUMP uridyylihapon metylaatioon vaadittava hiiliatomi tymidyylihapon TMP muodostuksessa on peräisin joko muurahaishaposta, SERIININ beetta-hiilestä, joka on päälähde tai GLYSIININ alfa-hiilestä.

B12- vitamiinilla on osuutta TYMIININ syntymiseen luuydinsoluissa. B12 avustaa muurahaishapon reduktiossa formaldehydiksi alkuvalmisteluissa tymiinisynteesin metyylin tekemiseksi.

FOOLIHAPPO on myös välttämätön tymiinin synteesissä, ja muutenkin puriinien ja pyrimidiinien synteesissä, koska se lisää formaldehydin konversiota yhden hiilen yksiköiksi, jotka kelpaavat tymiinin metyyliryhmäksi.

• Pyrimidiinin biosynteesillä on sisäistä kontrollia

siten että uridyylihappo ( UMP) inhiboi aspartaatti- transkarbamylaasia, ensimmäistä reaktiota(1. askel).
UMP esää myös kompetitiivisesti orotidyylihapon dekarboksylaasia (5. askel pyrimidiinin biosynteesissä). Nämä edustavat negatiivista feed-back säätelyä.

Lisäksi on havaittu, että ensimmäisen ( 1. askel) entsyymin aktiivisuutta kontrolloi myös tiukasti biosynteettinen päätuote cytosiinijohdannainen CTP, cytidiinitrifosfaatti. Tämä nukleotidipäätuotteen inhiboiva vaikutus on hyvin tärkeä kontrolli koko pyrimidiinien biosynteesitiessä.

On havaittu että kriittisen kontrollin kohteena oleva entsyymi aspartaatti-transkarbamylaasi omaa kaksi eri kohtaa, joille se on spesifinen: aspartaatille, karbamylfosfaatille ja sitten sillä on allosterinen kohta päätuotteelle CTP. Jos CTP kiinnittyy siihen, entsyymi muuttuu vähemmän hanakaksi ottamaan omia substraattejaan.

• Antimetaboliitti

Pyrimidiinijohdannaisista on löydetty antimetaboliitteja (tymiinianalogi) , kuten fluorourasiili ja 5- fluoro-orotaatti. Nämä estävät metylaation dUMP muodosta tymidyylihapoksi TMP. Fluoripitoinen johdannainen konvertoituu nukleotidiksi ja inkorporoituu RNA- rakenteeseen, mutta estää RNA-biosynteesin estämällä urasiilin ja oroottihapon inkorporoitumista RNA:han.

Kemiallisia antivirusaineita ovat olleet fluoro-PYRIMIDIINIEN lisäksi myös JODI-pitoiset ja BROMI-pitoiset pyrimidiinit jo 1960 luvulla. Esim 5- iodouracil, 5- iodouracil deoxyribiose, 5- bromo-johdannaiset. Näistä löydettiin aikanaan tehokkaita antiherpes vaikutuksia silmän sarveiskalvon herpeskeratiittiin. Niinpä ovat IODOURIDIINIT ( tymidiinin estäjät) todellakin ensimmäisiä relevantteja kemiallisia antivirusaineita.
Mutta ne eivät estä oroottihapon biosynteesiä kohti CYTOSIINIA (C) jota esiintyy sekä DNA:ssa että RNA.ssa.

• Pyrimidiinien katabolia

Pyrimidiinien ja puriinien katabolian pitäisi sujua yhtä hyvin koska niitä purkautunee aika samalla tavalla , tosin tässä kohtaa minulla ei ole lähdettä osoittaa niitten turn over vauhdista mitään näyttöä. Puriinia kataboloituu adenaaseilla ja guanaaseilla kudoksissa, xantiinioksidaasia on sitten ainakin maksasaa.
Pyrimidiinit kataboloituvat maksassa pääasiallisesti.

CYTOSIINI voi deaminoitua URASIILIKSI.
(Urasiilien paljous on tavallaan DNA:n vanhenemisenkin merkki)
Urasiili hydrogenoituu dihydrourasiiliksi (DPD entsyyymi, NADPH+H).

Tämä hydratoituu ja rengas aukeaa: beeta-ureidopropionaatti( N-karbamyl-ALANIINI)
Amidohydrolaasi voi pilkkoa tästä erilleen Beetta-ALANIINIA ja tämä voi hajota etikkahapoksi ja hiilidioksidiksi sekä ammoniumryhmäki.

(Kommenttini 9.3. 2011: beetta-alaniini muoto on inhibitorinen hermonvälittäjäaine, jos se nyt sattuu olemaan josain mGly reseptorin tienoossa. Kolmikko Glysiini, beeta-alaniini ja tauriini heijastavat -arvelen- kehon anabolia-katabolia-tilaakin ja voi toimia palkkiojärjestelmässä proteiininälän kehittäjänä tarvittaessa tai nälän ylläpitämisessä siihen asti, että on tasapaino näiden kolmen indikaattorin kesken. Siinä tapauksessa beeta-alaniinin ei sopisi ainakaan lisätä dopamiinin vapautumista ja tauriinin, kuten se tekeekin, sopii lisätä dopamiinia. Mene ja tiedä. Jos beeta alaniini vaikuttaisi kataboliassakin tauriinin vapautumista, arvelen että sen signaalin sijaan se muuttuisi nopeasti etikkahapoksi ja hiilidioksidiksi).

DNA:ssa ainakin 3 % kaikesta cytosiinista voi metyloitua 5- asemaansa (5-meC). Tällainen metyloitu sytosiini deaminoituu 3-5 kertaa nopeammin kuin cytosiini ja muodostaa TYMIINIÄ

TYMIINI hydrogenoituu NADPH+H ja DPD entsyyymillä dihydrotymiiniksi. (Jos olisi puutetta DPD entsyymistä esiintyisi epileptisyyttä) .
Dihydrothymiini hydrolysoituu vedellä ja ketju aukeaa: beetta-ureidobutyraatti( N-karbamyyli- beetta-amino-isobutyraatti) muodostuu. Tämä taas pilkkoutuu siten että muodostuu hiilidioksidia, ammoniumia ja BAIB, beetta-aminoisovoihappoa.
Tässä ollaan jälleen ongelmamolekyylissä.
On maailmankansoja, joissa BAIB-muoto pääsee erittymään virtsaan, esim Kiinassa ja Japanissa 25%:lla ihmisistä on vahvaa BAIB-eritystä, mutta muilla molekyylin pilkkoutuminen tapahtuu prosessoiden ja B12 vitamiinin ja Biotiinin avulla viime vaiheessa Krebsin syklin kautta ja lopputulokset ovat hiilidioksidia ja vettä.
On tiloja, missä BAIB eritys on noussut: leukemia, koko kehon sädetys. Mutta ainakin munuaisessa oli havaittu jo 1960-luvulla entsyymiä, joka konversoi BAIB- hapon metyyylimalonisemialdehydiksi. Sellaista tulee myös aminohappo VALIININ kataboliasta ja siinä tapauksessa jatkotie on muuttuminen propionihapoksi ja prosessoituminen metyylimalonihappovaiheen kautta meripihkahapoksi joka pääsee Krebsin sykliin.
B12 vitamiinin puutteessa metyylimalonhappoa kertyy kudoksiin ja se on toksinen.
On havaittu usein, että niillä potilailla joilla on urastin kohoamaa voi olla myös hankaluuksia pyrimidiinien hajoittamisen puolella ja B12 -vitamiinin puutetta.

Jos syynä kihtiin olisi metabolisen hajottamisen viivästymät pyrimidiinien puolella ja tämä puriinin työparin vaikeudet vaikuttaisivat vastaavaa hidastumaa puriinipuolelle jollain tavalla, niin siitä en tiedä, mutta hyvä on muistaa että B12-puute ja kihtioireet korkeat uraatit, voivat esiintyä samalla henkilöllä.