Miksi MDMA tuhoaa aivoa?

Uusimmissa tieteellisissä julkaisuissa on selvitetty hiiren aivoista, miksi MDMA on hermomyrkky. Tiedetään että serotoniinineuronin järjestelmä saa pysyviä vaurioita, mutta myös dopamiinineuronin järjestelmä vaurioituu. Tässä on selvitetty dopamiinineuronin aluetta.

http://www.cellscience.com/CCA_files/image002.gif

Br J Pharmacol. 2010 May;160(2):233-45. Methylenedioxymethamphetamine inhibits mitochondrial complex I activity in mice: a possible mechanism underlying neurotoxicity.Puerta E, Hervias I, Goñi-Allo B, Zhang SF, Jordán J, Starkov AA, Aguirre N.Department of Pharmacology, University of Navarra, Spain. Br J Pharmacol. 2010 May;160(2):217-9.

http://www.nature.com/cdd/journal/v15/n4/images/4402307f5.jpg

Tiivistelmä (Abstract)

Tutkimustyön tausta ja tarkoitus on ollut selvittää, miksi MDMA aiheuttaa pysyvän katoamisen dopaminergisissä hermosoluissa hiiren aivoston tummassa suojapigmentissä , substantia nigra.

BACKGROUND AND PURPOSE: 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) causes a persistent loss of dopaminergic cell bodies in the substantia nigra of mice.

Nykyisin saatu näyttö asiasta viittaa siihen, että sellainen hermostolle myrkyllinen vaikutus johtuu oksidatiivisesta stressistä, mutta ei ole oltu selvillä siitä, mistä käsin tuhoisat vapaat radikaalit (O2*-)pääsevät purkautumaan.

Current evidence indicates that such neurotoxicity is due to oxidative stress but the source of free radicals remains unknown.

On arveltu, että MDMA estää mitokondrian ( solun energialaitoksen) hengitysketjussa tapahtuvan elektronin johtumisen neutraloitumaan ja metabolisen veden muodostumista kohti.

Inhibition of mitochondrial electron transport chain complexes by MDMA was assessed as a possible source.

Tiedemiehet tutkivat asiaa kokeellisesti seuravalla tavalla: He arvioivat spektrofotometrisesti mitokondriakompleksin aktiivisuuttaa MDMA annon jälkeen hiirissä. He mittasivat superoksidin (O2*-)tuottumisen aivojen striatum-osasta fluoresenssimittauksin . He mittasivat dopamiinin pitoisuuksia, jotka heijastavat dopaminergisten hermoratojen myrkyttymisen tasoa.

EXPERIMENTAL APPROACH: Activities of mitochondrial complexes after MDMA were evaluated spectrophotometrically. In situ visualization of superoxide production in the striatum was assessed by ethidium fluorescence and striatal dopamine levels were determined by HPLC as an index of dopaminergic toxicity.

Avaintuloksia: MDMA v alensi mitokondrian I-kompleksin aktiivisuutta aivojen striatumosassa hiirellä ja tätä vaikutusta seurasi lisääntynyt superoksidiradikaalin muodostuminen ja samalla estyi eräs etnsyymi, endogeeninen aconitaasi. Antioksidanttinen alfa-liponihappo pystyi estämään superoksidin kehittymisen ja pitkäaikaistoksisuuden riippumatta millään tavalla I-kompleksin estymistilasta.

KEY RESULTS: 3,4-methylenedioxymethamphetamine decreased mitochondrial complex I activity in the striatum of mice, an effect accompanied by an increased production of superoxide radicals and the inhibition of endogenous aconitase. alpha-Lipoic acid prevented superoxide generation and long-term toxicity independent of any effect on complex I inhibition.

Nämä alfa-liponihapon vaikutukset heijastuivat myös aivojen striatumin GSH-pitoisuuden lisääntymisenä (Glutationi, GSH, on antioksidanttinen vapaita SH-ryhmiä antava molekyyli detoksikaatiojärjestelmässä)

These effects of alpha-lipoic acid were also associated with a significant increase of striatal glutathione levels.

Glutationin osuuden relevanssia todisti myös sellainen koe, missä vähennettiin glutationin striatum-pitoisuus eräällä toisella molekyylillä ja silloin paheni ne MDMA:n aiheuttamat dopamiinin puutteet, joihin alfaliponihappo pystyi vastavaikuttamaan.

The relevance of glutathione was supported by reducing striatal glutathione content with L-buthionine-(S,R)-sulfoximine, which exacerbated MDMA-induced dopamine deficits, effects suppressed by alpha-lipoic acid.

Typpioksidin(NO) syntetaasin estäjäaine esti myös osittain MDMA: molekyylin aiheuttaman dopamiinin vajeen. Tähän taas vastavaikutti L-arginiini-aminohappo, mutta D-arginiinimuoto ei vaikuttat mitään etua.

The nitric oxide synthase inhibitor, N(G)-nitro-L-arginine, partially prevented MDMA-induced dopamine depletions, an effect reversed by L-arginine but not D-arginine.

Lopuksi suora suhde mitokondriaalisen I-kompleksin estymisen ja pitkäaikaisten dopamiinin puutteiden kesken oli havaittavissa niissä eläimissä, joita oli käösitelty MDMA: n ja 1- metyyli-4-fenyyli-1,2,3,6- tetrahydropyridiinin kombinaatiolla.

Finally, a direct relationship between mitochondrial complex I inhibition and long-term dopamine depletions was found in animals treated with MDMA in combination with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine.

Yhteenveto ja sovellutus: Hiirellä estyy mitokondriaalinen 1-kompleksi MDMA molekyylistä ja se saattaa selittää vapaat radikaalit, jotka aiheuttavat oksidatiivisen stressin ja MDMA:n aiheuttaman neurotoksisuuden.

CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Inhibition of mitochondrial complex I following MDMA could be the source of free radicals responsible for oxidative stress and the consequent neurotoxicity of this drug in mice.

PMID: 20423338 [PubMed - indexed for MEDLINE]PMCID: PMC2874846 [Available on 2011/5/1]

Kommentti: Tämä selittää myös, miksi henkilöt esim ravejuhlissa käytettyään Ecstasy-stimulanttia kuivuvat solutasossa ja kokevat suunnatonta janoa ja sitten juotuaan aiheuttavat itselleen aivoturvotuksen ja kuolemantapauksia on sattunut aivoperäisen kooman ja hyponatremian takia. Siis heillä on tavallaan hirttonuora kaulassa, mutta hirttosilmukka on näkymätön: mitokondrian hengitysketjussa. Tämä on BZ- ase siis. Jos toisaalta yksilö ei juo mitään, veri ja rheologia kompromittoituu ja voi tulla DIC kaltainen konsumptio-koagulopatia, koska aineen vaikutus ottaa itsesuojeluvaiston pois ja ihmiset konemaisesti liikkuvat kuivumiseen asti, jolloin veren ominaisuudet luhistuvat.