Urokaanihappo fotoimmunoreseptorina

http://www.jimmunol.org/cgi/content/full/181/1/217
http://www.nature.com/jid/journal/v129/n3/fig_tab/jid2008413f2.html#figure-title
Tiedetään, että histidiiniaminohappo muuntuu histidinaasi-entsyymillä nonoxidatiivisesti deaminoituen trans-urokaanihapoksi. Tämä absorboi UV-säteilyä, erityiseti vaarallisia UVB ja UVC laatuja ja säteilyvaikutus muuntaa molekyylin cis-isomeeriksi.
Cis-urokaanihappo taas ei pysty metaboloitumaan ihosssa, vaan sitä kertyy keratinosyytteihin ja koko epidermismassasta sitä on 1 %.
Mutta trans-urokaanihappo pystyy metaboloitumaan urokanaasientsyymillä L-4-imidozoloni-5-propionaatiksi ja siitä joko oksidoituu L-hydantoiini-5-propionaatiksi joka menee virtsaan tai hydratoituu l-hydrolaasilla FIGLU-muotoon N-formimino-Glu, joka antaa aktiiville foolihapolle(FH4) yhden hiilen yksikkönsä, jolloin jää jäljelle glutamiinihappoa ( tämä kertauksena).Glu taas siirtyy muuhun aineenvaihtoon hyötyaminohappona.

Löytyy artikkeli cis-urokaanihapon asiasta. Kts yllä oleva lähde.
Tiivistelmässä sanotaan seuraavaa:
On hyvin osoitettua, että auringon UV-säteily (UVR) vaimentaa ihosoluvälitteistä immuniteettia ihmisissä.
It is well established that solar UV radiation (UVR) suppresses cutaneous cell-mediated immunity in humans.

Trans-urokaanihappo(trans-UCA) on tärkeä UVR-absorboiva ihomolekyyli, joka käy läpi fotoisomerisaation muutuen cis-isomeeriksi UVR-altistuksesta.
trans-Urocanic acid (trans-UCA) is a major UVR-absorbing skin molecule that undergoes a photoisomerization to its cis-isomer following UVR exposure.

Eläinkokeissa on osoitettu, että cis-UCA on merkityksestä UVR:n indusoimassa immuunisuppressiossa, mutta että cis-UC:n molekulaarinen toimintamekanismi ei ole oikein hyvin selvillä.
Animal studies have demonstrated that cis-UCA plays a role in UVR-induced immune suppression, but the molecular mechanisms of action of cis-UCA are not fully understood.

Tästä syytä tutkijat ottivat selvittelynsä kohteeks ihmisen keratonosyytessä tapahtuvat i geeniexpressiomuutokset ja sytokiinien sekä prostaglandiinien(PGE2) syntetisoitumiset UCA- käsittelyn jälkeen.
In this study, we examined changes in gene expression and synthesis of cytokines and PGE₂ following UCA treatment of primary human keratinocytes.

He havaitsivat mm että noin 400 geeniä indusoitui auringon stimuloimalla säteilyllä (SSR) ja näistä geeneistä 16 meni päälle cis-UCA-säätelyllä.
A limited microarray analysis of keratinocytes from two donors indicated that 400 genes were induced by solar-simulated radiation (SSR), 16 of which were also up-regulated by cis-UCA.

Trans-UCA sensijaan ei osoittanut mitään taas ainoastaan vähän vaikutusta geenien expressoitumiseen.
In contrast, trans-UCA had little or no effect on gene expression.

Ne geenit, jotka säätyivät ylös( päälle) sekä cis-UCA että SSR vaikutuksesta olivat sellaisia,jotka liittyvät apoptoosiin, solukasvun pysähtymiseen, sytokiineihin ja oksidatiiviseen stressiin.
The genes up-regulated by both cis-UCA and SSR were associated with apoptosis, cell growth arrest, cytokines, and oxidative stress.

Edelleen havaitiin primääreistä keratinosyyteistä PG-endoperoksidisyntaasi-2 entsyymin dramaattinen indusoituminen cis-UCA:sta ja siitä johtui PGE2 prostaglandiinin erittyminen solujen supernatanttiin.
Further studies using primary keratinocytes from four new donors showed that PG-endoperoxide synthase-2 was dramatically induced by cis-UCA, resulting in an enhanced secretion of PGE₂ into the cell culture supernatant.

Cis-UCA lisäsi myös sytokiiniproteiinien tuotantoa kuten seuraavia sytokiineja TNF-alfa, IL-6 ja IL-8 annoksesta riippuvalla tavalla.
cis-UCA also increased cytokine protein production such as that of TNF-, IL-6, and IL-8 in a dose-dependent manner.

Auringon stimuloimalla säteilyllä (SSR) ja cis-UCA:lla oli sama vaikutus, mutta trans-UCA- muodolla ei ollut vaikutusta.
SSR had the same effect as cis-UCA, but trans-UCA had no effect.

Cis-UCA ja SSR induoivat myös tuman transkriptiotekijän NF-kB ja lipidiperoksidaation ( mutta tätä ei tehnyt trans-UCA), ja tämä viittaa mahdollisiin geeniexpressiomuutosten ylävirran tapahtumien
In addition, activation of NF-B and lipid peroxidation were induced by cis-UCA and SSR, but not trans-UCA, suggesting possible upstream events of the gene expression changes.

Saaduista tiedoista voidaan päätellä, että cis-UCA:n aloittama immuunisuppressio voi olla osallisena ihmisen keratinosyyttien immunomodulatoristen välittäjäaineitten geenitranskription aloittamisessa.
The data suggest that the induction of immune suppression by cis-UCA may involve the initiation of gene transcription of immunomodulatory mediators in primary human keratinocytes.

• IHOSYÖPÄ

Ihosyöpä on tavallisin syöpä vaaleaihoisessa väestössä ja sen insidenssi on lisääntynyt tasaisesti viime vuosikymmeninä
Skin cancer is the most common type of cancer in fair-skinned populations and its incidence has increased steadily over the past few decades.

Monet epidemiologiset tutkimukset ovat osoitaneet, että altistuminen auringon UV-säteilylle (295- 400 nm) on primääri riskitekijä ihosyövässä.
Many epidemiological studies have indicated that solar UV radiation (UVR) (295–400 nm) exposure is the primary risk factor for skin cancer.

Sen lisäksi että UVR on karsinogeenistä se myös alentaa ihon soluvälitteisiä immuunivasteita.
As well as being carcinogenic, UVR also suppresses cutaneous cell-mediated immune responses.

Eläinmalleilla on osoitettu, että UVR:n indusoimalla immuunisuppressiolla on tärkä osuus sikäli, että se salli UVR:n transformoimien solujen välttää tuumoria kontrolloivan järjestelmän valvonta ja ihosyöpää voi päästä muodostumaan.
Animal models have shown that UVR-induced immune suppression plays an important role allowing UVR-transformed cells to escape tumor surveillance mechanisms and develop into skin cancer.

Immunosuppressioterapiassa olevilla elinsiirtopotilailla on kohonnut riski sekä nonmelanooma ihosyövästä että malignista melanoomasta, erityisesti, jos anamneesissa on runsasta altistumista auringolle. Tämä viittaisi samanlaisen mekanismiin myös ihmisellä kuin eläöimelläkin.
Organ transplant patients undergoing immunosuppressive therapy have an elevated risk of both nonmelanoma skin cancer and malignant melanoma, especially if they have a history of high sun exposure suggesting that a similar mechanism occurs in humans.

Edelleen UVR-altistus vaimentaa immuunivasteita infektoiville agensseille jyrsijämalleissa ja sen takia asialla on sovellutuksensa ihmiseen infektioalttiudessa ja rokotteiden tehokkuudessa.
Furthermore, UVR exposure suppresses immune responses to infectious agents in rodent models and therefore has implications for susceptibility to infectious diseases and vaccine efficacy in humans.

Aiemmin on osoitettu että matalat annokset auringon stimuloimaa säteilyä, tyypillisesti silloin kun on otettu 1 tuntia keskipäivän aurinkoa keskisillä leveysasteilla, voivat vaimentaa kontaktiallergiavasteita terveissä henkilöissä
Previously we have shown that low doses of solar-simulated radiation (SSR), typically experienced after 1 h of exposure to midday summer sunlight at mid-latitudes, can suppress contact hypersensitivity (CHS) responses in healthy humans .

Sen takia on tärkeää selvittää UVR:n indusoiman immuunisuppression mekanismit, jota paremmin voidaan käsittää, mikä biologinen merkitys UVR-altistuksella on ihmisille.
Hence, it is important to elucidate the mechanisms of UVR-induced immune suppression to better understand the biological impact of human exposure to UVR.

UVR:n indusoimat biologiset vasteet alkavat spesifisten ihomolekyylien, kromoforien, absortiolla. UVR-induced biological responses are initiated by absorption by specific molecules (chromophores) located in the skin.

Trans-urokaanihappo ( trans-UCA; (2E)-3-(1H-imidazol-4-yl)prop-2-enoic acid, histidiinin deaminaatiotuote, on pääkromofori, jota on suuret pitoisuudet epidermiksen stratum corneum-kerroksessa.
trans-Urocanic acid (trans-UCA; (2E)-3-(1H-imidazol-4-yl)prop-2-enoic acid), a deamination product of histidine, is a major chromophore present at a high concentration in the epidermal stratum corneum.

Kun ihoa altistetaan UVR:lle, trans-UCA suorittaa fotoisomeraation cis-isomeeriksi kunnes tietty tasapaino alkaa vallita näiden kahden siomeeerin kesken, jolloin niitä on suurin piirtein yhtä suuret määrä.

Upon exposure to UVR, trans-UCA undergoes a photoisomerization to its cis-isomer until equilibrium is reached with the two isomers being in approximately equal quantities.

Ihmisellä tällainen tapahtuu UV-säteilyn minimaalisella eryteema-annoksella MED, mikä on matalin annos, joka aiheuttaa juuri ja juuri havaittavaa punerrusta ihossa.

In humans, this occurs after 1 minimal erythema dose (MED) of UVR, which is the lowest dose required to induce a just visibly perceptible erythem..

De Fabo ja Noonan osoittivat hiirellä että trans-UCA omaa samanlaisen UVR-absorptiospektrin kuin immuunisupressiolle vaadittava UV-aallonpituus.

De Fabo and Noonan, using a mouse model of CHS, originally reported that trans-UCA shows a similar UVR-absorption spectrum as the UV wavelength dependence for immune suppression.

Tähän havaintoon perustui oletus trans-UCA molekyylistä UV-säteilyn indusoiman immuunisuppression fotoreseptorina.

This observation was the basis for proposing trans-UCA as a photoreceptor for UVR-induced immune suppression.

Hiirillä tehdyissä jatkotutkimuksissa on osoitettu, että iholle annettuna tai systeemisesti otettuna cis-UCA muistuttaa monissa suhteissa UVR:n indusoimaa immuunisuppressiota mukaan lukien CHS-tyyppinen suppressio ja viivästyneet hypersensitiiviset vasteet, tuumori antigeenin esiintyminen, Langerhansin solujen vähentymä ja allografti-siirteen hyljintä ja graft versus host- tauti.

Subsequent studies in mice have demonstrated that topical or systemic application of cis-UCA mimics many aspects of UVR-induced immune suppression, including suppression of CHS and delayed-type hypersensitivity responses, tumor Ag presentation, depletion of Langerhans cells,, and inhibition of allograft rejection and graft-vs-host disease. Neutralization studies using a mAb against cis-UCA also restored many of the effects of UVR on the immune responses.

Sen lisäksi, että UVR-säteilyn immunosuppressiiviset vaikutukset muuntavat antigeenin esiintymistä ja prosessoitumista, ne välittyvät myös immunomodulatoristen molekyylien kautta.

In addition to alterations in Ag presentation and processing, the immunosuppressive effects of UVR are mediated by immunomodulatory molecules.

Näihin kuuluu sekä proinflammatorisia että anti-inflammatorisia yhdisteitä kuten PGE2, TNF-alfa ja IL-10 (IL-10 on suoliston terveydelle tärkeä sytokiini).

These include both proinflammatory and anti-inflammatory compounds such as PGE₂, TNF-, and IL-10.

On myös näyttöä siitä, että cis-UCA vaikuttaa niihin välittäjiin solutasossa ja CD4+ T- imusoluissa.

There is some evidence that cis-UCA also affects the production of those mediators in PBMC and CD4⁺ T cells.

Cis-UCA aktiivisuuden mahdollisessa kohdesolussa epidermaalisissa keratinosyyteissä on havaittu synergismiä cis-UCA:n ja histamiinin kesken PGE2-tuotannossa, vaikka ei olekaan osoitettu, että cis-UCA yksinään lisäisi PGE2 tai sytokiinieritystä.

In the epidermal keratinocyte, a possible site of cis-UCA activity, a synergistic effect of cis-UCA and histamine on PGE₂ production was observed, although it has not been demonstrated that cis-UCA alone increases PGE₂ or cytokine secretion.

Koska UVR aloittaa signaalitransduktion ja aktivoi transkriptiotekijöitä, mistä seuraa muutoksia sytogeenien geeniexpressioon ja niiden reseptoreihin, cis-UCA:n immunosuppressiiviset vaikutukset voivat olla indusoituneita sen kyvystä aloittaa geenitranskriptio.

Because UVR initiates signal transduction and activates transcription factors that result in changes of gene expression of cytokines and their receptors , the immunosuppressive effects of cis-UCA may be induced by its ability to initiate gene transcription.

Vaikka on tutkittu paljon UVR- vaikutuksia transkriptiotekijöitten ja geeniexpression aktivaatioon, cis-UCA- vaikutusten laajaa analyysia ei ole aiemmin suoritettu näistä tapahtumista.

Despite considerable research into the effects of UVR on the activation of transcription factors and gene expression a comprehensive analysis of the effects of cis-UCA on those events has not been conducted.

LÄHTEEN tutkimuksessa tiedemiehet selvittelivät geeniexpression muutoksia ja immunomodulatoristen välittäjäaineitten synteesiä ihmisen keratinosyyteistä UCA- käsittelyn jälkeen. He käyttivät DNA microarrays tekniikkaa, RT-PCR ja ELISA tekniikkaa.
In this study, we examined changes in the gene expression and synthesis of immunomodulatory mediators following UCA treatment of primary human keratinocytes using DNA microarrays, RT-PCR, and ELISA.

He antoivat tuloksena, että cis-UCA ( eikä trans-UCA) indusoi geenitranskriptiota, mikä johtaa lisääntyneeseen prostaglandiini PGE2 tuotantoon ja sytokiinituotantoon ihmisen keratinosyyteissä.
We report that cis-UCA, but not trans-UCA, induces gene transcription that leads to enhanced production of PGE₂ and cytokines in primary human keratinocytes.